Evolutie in het klein: hoe kankercellen zich aanpassen om te overleven
Met steun van Alpe d’HuZes onderzoeken hoogleraren Marcel Tijsterman (Genoomstabiliteit, LUMC) en Marcel van Vugt (Moleculaire Oncologie, UMCG) de kern van alle kankers: hun aanpassingsvermogen. Beide professoren bestuderen hoe kankercellen DNA-schade overleven, welke herstelmechanismen ze hiervoor gebruiken en waar ze kwetsbaar zijn in dat proces.
Natuurlijke selectie
"Een tumorcel past zich aan zijn omgeving aan om te kunnen blijven delen en overleven," zegt Marcel Tijsterman. Hij noemt kanker een ‘darwinistische ziekte’, verwijzend naar het proces van ‘natuurlijke selectie’ uit Darwins evolutietheorie: “Je ziet dat zelfs terug in de tijd: je kunt het pad van een tumorcel volgen en zien aan welke omstandigheden hij zich heeft aangepast.” Omdat deze omstandigheden telkens veranderen (denk aan aanvallen van het immuunsysteem of een nieuwe omgeving na uitzaaien) is het voor de tumorcel zaak om zich razendsnel aan te passen. Daarom wedt hij op meerdere paarden tegelijk: door het aantal DNA-fouten (mutaties) te verhogen, vergroot hij de kans op mutaties die een overlevingsvoordeel bieden.
Controleren en herstellen
Lichaamscellen beschikken over allerlei controle- en herstelsystemen om in leven te blijven. De onderzoeksgroep van Tijsterman bestudeert zo’n herstelsysteem: “DNA-schade wil je zo nauwkeurig mogelijk herstellen, zonder mutaties als littekens. Afhankelijk van het type en de ernst van de schade bestaan er verschillende herstelsystemen. Zit er een breuk in beide strengen van het DNA en falen andere reparatiesystemen, dan komt polymerase theta als een soort reservemonteur in actie om de uiteinden aan elkaar te strikken. Mutaties zijn daarbij niet te voorkomen, maar dat is voor de cel meestal beter dan het alternatief.”
Dat alternatief, celdood, is voor de bestrijding van kanker juist wél interessant. Want kankercellen die volledig afhankelijk zijn van polymerase theta, zijn kwetsbaar: schakel je polymerase theta uit, dan heeft de tumor geen uitweg meer. Precies daarom is polymerase theta een veelbelovend doelwit voor nieuwe behandelingen.
In zijn KWF/Alpe d'HuZes-onderzoek gaat Tijsterman nauwkeurig in kaart brengen hoe kankercellen DNA-breuken herstellen via het foutgevoelige polymerase theta en hoe dat als aangrijpingspunt kan dienen voor nieuwe behandelingen.
"Ik begon ooit met wormen"
Prof. Marcel Tijsterman (LUMC)
"Onderzoek, proefjes doen en experimenteren, dát vond ik altijd al leuk. Ik ben die passie blijven volgen en nu kan ik dat kwijt in het wiskundige en voorspelbare van de genetische evolutie van een kankercel. Mijn onderzoek begon ooit in wormen. Toen alleen om een proces te begrijpen, maar 10 jaar later worden er dankzij die kennis remmers gebruikt in de kliniek. Tegenwoordig kijken we vaak vooruit: is dit interessant als therapeutisch doelwit? Dan gaan we samenwerken met clinici en farmaceuten om die stap naar de patiënt te maken."
Nauwkeurig herstel
Mutaties kunnen ook leiden tot nóg meer mutaties, bijvoorbeeld wanneer ze zo’n DNA-herstelsysteem verstoren. Een bekend voorbeeld zijn mutaties in de BRCA-genen. Zulke fouten geven een sterk verhoogd risico op onder meer borst- en eierstokkanker.
Volgens prof. dr. Marcel van Vugt (UMC Groningen) zijn BRCA-genen onderdeel van een zeer nauwkeurig DNA-herstelsysteem. "Ze gebruiken een onbeschadigde kopie van het DNA om breuken te herstellen", legt hij uit. “Bij BRCA-mutaties valt die herstelroute weg, waardoor de cel afhankelijk wordt van minder precieze systemen die meer mutaties veroorzaken.” Voor kankercellen is dat gunstig (meer mutaties vergroten de kans op overleving), maar het is ook een zwakke plek.
PARP-remmers zijn medicijnen die de DNA-reparatie verstoren. Gezonde cellen kunnen dat wel opvangen, maar kankercellen zonder goed functionerend BRCA lopen onherstelbare DNA-schade op en gaan dood. “PARP-remmers werken omdat kankercellen met een mutatie in hun DNA-reparatie de schade simpelweg niet meer aankunnen.”
Helaas werken PARP-remmers niet bij alle tumoren. In eerder onderzoek kwamen professor Van Vugt en zijn collega’s dichter bij het antwoord waarom. Daarbij stuitten ze ook op nieuwe mogelijkheden: "We weten nu dat PARP-remmers effectief zijn bij patiënten met BRCA-mutaties. Maar we vonden ook andere mutaties die dezelfde gevoeligheid lieten zien. Die tumoren blijken dus een vergelijkbaar reparatiedefect te hebben."
In zijn KWF/Alpe d’Huzes-onderzoek gaat Van Vugt systematisch in kaart brengen welke genen een vergelijkbare invloed hebben op de DNA-reparatie. Hopelijk komen daardoor nog meer tumoren aan het licht die gevoelig zijn voor PARP-remmers.
"Ik geef kennis graag door"
Prof. Marcel van Vugt (UMC Groningen)
"Puzzels oplossen én impact maken, dat maakt dit veld voor mij aantrekkelijk. We leggen het fundament waarop je verder kunt bouwen: diagnostiek, gerichte behandeling of zelfs nieuwe geneesmiddelen. Afhankelijk van de resultaten kunnen we een nieuw laboratoriumproject of klinisch onderzoek opzetten. Daar kan ik dan de rol van adviseur aannemen, maar of ik nou actief betrokken ben of toekijk vanaf de zijlijn, als fundamenteel onderzoeker vind ik het prachtig om mijn resultaten en kennis door te geven aan onderzoekers met een andere expertise."
