Ontrafelen van mutatieveroorzakende- alsook overlevingsmechanismen in kankercellen: polymerase theta biologie in DNA-breukherstel

Kanker is een Darwinistische ziekte waarbij cellen de capaciteit verwerven om zich grotendeels ongecontroleerd en onbeperkt te vermenigvuldigen. De brandstof voor deze ontwikkeling zijn mutaties, die vaak worden versterkt door een vroeg verworven instabiliteit van het genoom - een erkend kenmerk van kanker. Onlangs is vastgesteld dat mutaties die zich opstapelen in tumorcellen met een defect in het foutloos repareren van DNA breuken het gevolg zijn van een minder accuraat breukherstelmechanisme waarbij het enzym polymerase theta (POLQ) een essentiële rol vervult. Tevens is gebleken dat deze cellen dit enzym nodig hebben om te kunnen delen. Dit inzicht heeft geleid tot een enorme ontwikkeling om zogenaamde small-molecule inhibitors te vinden die de functie van dit eiwit specifiek remmen om zo kankercellen te doden. Ook is er de realisatie dat er nog weinig bekend is over dit breukherstelmechanisme.

Voorgestelde oplossing/doelstelling

Het doel van dit voorstel is om te begrijpen hoe dit (en mogelijke andere) intrinsiek mutatie-veroorzakende breukherstelmechanisme(n) werkt, en ook of er in deze route(s) nog andere eiwitten zijn, die wanneer ze geremd worden de groei van tumorcellen tegengaan. 

Plan van aanpak / onderzoeksopzet

Het voorgestelde project bouwt voort op een eerder door het KWF gefinancierd “Hoog risico” project. Daarbij was het idee om via een vernuftig gebruik van recent ontwikkelde CRISPR-technieken alle eiwitten die een menselijke cel bezit te toetsen op de invloed van inactivatie ervan op een veranderd DNA-breukherstelpatroon, met name gericht op veranderingen die lijken op die gevonden worden wanneer polymerase theta wordt geremd. Deze opzet is geslaagd en het huidige project stelt zich ten doel de functie van de geïdentificeerde eiwitten in detail te bestuderen. 

Verwachte uitkomst / relevantie voor de kankerpatiënt

De verwachting is dat na de voltooiing van dit onderzoek we een veel beter begrip hebben van hoe cellen hun DNA breuken herstellen, welke eiwitten daar zorg voor dragen, en wat de consequenties zijn als dat wordt verstoord. Dit is om twee redenen relevant voor kankerpatiënten: 1) de bestudeerde factoren zouden goede aangrijpingspunten kunnen zijn voor de ontwikkeling van antikankermiddelen, zoals nu het geval is voor remmers van polymerase theta; 2) Polymerase theta-remmers worden nu getest in klinische trials, echter is er tot op heden vrijwel niets bekend over de gevolgen voor de cellen (ook bijvoorbeeld voor normale niet-tumorcellen); ons voorgestelde wetenschappelijk onderzoek heeft als doel daar inzicht in te brengen. 

Vervolgstappen / implementatie

Onze onderzoeksgroep heeft nauwe contacten met alle relevante partijen die nu remmers voor polymerase theta ontwikkelen en in de kliniek testen (onder andere Artios Pharma en Repare therapeuticals). In overleg met hen zal worden bekeken of onze resultaten naar de patiënt kunnen worden gebracht.