Overexpressie van genen die DNA-herstel onderdrukken zijn als nieuw mechanisme van homologe recombinatie deficiëntie bij kanker

Homologe recombinatie (HR) is een DNA-herstelmechanisme met een hoge nauwkeurigheid dat beschermt tegen het ontstaan van fouten in ons DNA. Mutaties die leiden tot HR-deficiëntie (HRD), zoals erfelijke BRCA1/2 -mutaties, geven een verhoogde kans op het ontstaan van kanker, met name borst- en eierstokkanker. Ook mutaties in andere genen die betrokken zijn bij DNA-herstel via HR veroorzaken HRD en het ontstaan van kanker. Echter, er is een groep tumoren die wel een HR-defect heeft, maar geen mutaties in bekende DNA-herstelgenen. Dit geeft aan dat er nog onbekende mechanismen bestaan die HRD in kanker veroorzaken.

Relevantie

Identificatie van genetische veranderingen die HRD veroorzaken, heeft klinische relevantie. Een defect in DNA-herstel wordt steeds vaker gebruikt als een therapeutisch aangrijpingspunt voor behandeling. Tumoren met een HR-defect kunnen namelijk behandeld worden met PARP-remmers. Het identificeren van nieuwe mechanisme die HR-defecten veroorzaken kunnen daarom de patiëntenpopulatie uitbreiden die in aanmerking komt voor behandeling met PARP-remmers. Studies naar mechanismen die PARP-remmergevoeligheid verklaren dragen bij aan de doelstelling van KWF om "betere behandeling te stimuleren voor elk type kanker".

Onderzoeksrichting

We hebben onlangs de functie van C1orf112/FIRRM onthuld, die samen met FIGNL1 de formatie van RAD51-filamenten reguleert. Deze Rad51-filamenten zijn nodig voor DNA-schadeherstel. Door overmatige filament-vorming te voorkomen, waarborgen FIRRM/FIGNL1 een efficiënt verloop van het reparatieproces. Bij normale expressie beschermt FIRRM/FIGNL1 dus het genoom, maar onze recente resultaten tonen aan dat overexpressie van FIRRM of FIGNL1 de vorming van Rad51-filamenten voorkomt en DNA-reparatie via HR kan blokkeren. Opmerkelijk is dat de FIRRM- of FIGNL1-genen vaak geamplificeerd zijn in borstkanker. Wij veronderstellen dat hoge niveaus van FIRRM- of FIGNL1-expressie in tumoren HRD en gevoeligheid voor PARP-remmers kan veroorzaken. Verder veronderstellen wij dat FIRRM/FIGNL1 een voorbeeld is van een nieuwe klasse van HRD-veroorzakende genafwijkingen in kankercellen, namelijk genen die DNA-herstel onderdrukken wanneer ze tot overexpressie komen. Dit mechanisme is fundamenteel anders dan de inactiverende genafwijkingen in HR-genen waar op dit moment op gescreend wordt.

Het doel van dit ‘Unieke High-Risk’ project is daarom om genen te identificeren die bij overexpressie HR-defecten en gevoeligheid voor PARP-remmers veroorzaken.

Onderzoeksopzet

Om deze vraag te beantwoorden, gebruiken we de volgende aanpak: 

• Een gerichte studie om te onderzoeken of en hoe overexpressie van FIRRM/FIGNL1 HR-defecten veroorzaakt.
• Een genoombrede screening met behulp van CRISPR-activatie om nieuwe genen te identificeren die, wanneer ze tot over expressie worden gebracht, HR onderdrukken en gevoeligheid voor PARP-remming veroorzaken.

Verwachte uitkomsten

Het project zal uitwijzen of overexpressie van FIGNL1 en/of FIRRM een HR-defect veroorzaakt en gevoeligheid voor PARP-remmers geeft. Daarnaast zal dit ‘Uniek Hoog Risico’ project, een genoombreed overzicht geven van genen die na overexpressie HR onderdrukken en PARP-remmergevoeligheid geven.

Implementatie van resultaten

De benodigde vervolgstappen na dit project om de opgedane kennis te implementeren zullen zijn de in-vivo-analyse van PARP-remmergevoeligheid van tumoren met overexpressie van FIRRM/FIGNL1, en de genomische analyse van patiënt samples met FIRRM/FIGNL1 overexpressie of amplificatie. Daarnaast zullen de geïdentificeerde genen uit de screens mechanistische gevalideerd moeten worden, en hun relevantie in patiëntsamples onderzocht moeten worden.