Vormt lokale hulp van CD4 aan CD8 T cellen in tumoren de sleutel voor effectievere immuuntherapie tegen kanker?

T-celtherapieën behoren tot de meest effectieve behandelingen tegen kanker. Helaas kunnen de veel patienten nog steeds niet worden genezen. Een belangrijke reden voor het mislukken van dergelijke behandelingen is dat CD8 T-cellen in tumoren vaak “uitgeput” raken, een conditie waarin ze hun vermogen verliezen om kankercellen te doden.

Onderzoeksrichting/voorgestelde oplossing

Uitputting vormt het laatste stadium in een genetisch gereguleerd differentiatieproces. Begrip van de moleculaire mechanismen die dit proces reguleren biedt waarschijnlijk aanknopingspunten om T-celtherapieën tegen kanker te verbeteren. Op basis van nieuwe inzichten uit de literatuur en onze eigen resultaten, formuleren wij de hypothese dat CD4 helper T-cellen lokaal in tumoren “hulp” bieden aan CD8 T-cellen en dat deze hulp nodig is om uitputting te voorkomen. Daarnaast suggereren onze resultaten dat het Notch signaleringspad een rol speelt in de overdracht van de CD4 T-celhulp aan CD8 T-cellen. Als we dit signaleringspad met een genetische truc aanzetten in CD8 T-cellen, voorkomt dit uitputting en kunnen de CD8 T-cellen tumoren beter opruimen.

Relevantie

Er wordt veel verwacht van zogenaamde adoptieve T-celtherapieën, waarbij T-cellen specifiek gemaakt worden tegen kankerantigenen, bijvoorbeeld door het inbrengen van chimere antigen receptoren of T-celreceptoren. De effectiviteit van deze therapeutische cellen zal evenwel belemmerd worden door het uitputtingsproces. Als we de cellen resistent kunnen maken tegen dit proces, zullen ze effectiever kanker kunnen bestrijden.

Onderzoeksvragen

We willen begrijpen wat er gebeurt met CD8 T cellen als ze in tumoren hulp krijgen van CD4 T-cellen en we willen weten of de Notch-receptor betrokken is bij de overdracht van deze hulp. Verder willen we op moleculair genetisch niveau snappen hoe Notch het uitputtingsproces afremt. Tenslotte willen we weten of nog betere tumorafstoting kan worden verkregen door Notch-activatie te combineren met zogenaamde checkpointtherapie door blokkade van de CTLA4- en PD1-moleculen, de huidige eerste keus voor de behandeling van vormen van kanker zoals melanoom en longkanker.

Onderzoeksopzet

Het onderzoek wordt gedeeltelijk in muizen uitgevoerd, waarin krachtige en goed controleerbare genetische modellen beschikbaar zijn, waarmee gedetailleerd moleculair inzicht in het uitputtingsproces kan worden verkregen. Daarnaast zullen proeven worden uitgevoerd met humane CD8 T-cellen in vitro.

Verwachte uitkomsten

We verwachten vast te stellen dat CD4 T-cellen door lokaal in tumorweefsel Notch te activeren in CD8 T-cellen de uitputting van deze cellen voorkomen. Daarnaast verwachten wij inzicht te krijgen in de moleculaire mechanismen die hierbij betrokken zijn. Ten slotte verwachten we dat robuustere afstoting van kanker kan worden verkregen door checkpointtherapie te combineren met activatie van Notch dan door elk van deze interventies alleen.

Omschrijving stappen nodig om resultaat te implementeren

We hebben een genetisch systeem ontwikkeld waarmee Notch specifiek kan worden geactiveerd in CD8 T-cellen die zich in tumoren bevinden (patent aangevraagd). Veel instituten en bedrijven richten zich op de ontwikkeling van tumor-specifieke T-cellen. Onze bevindingen kunnen het best worden geïmplementeerd door samenwerking met deze instituten of bedrijven.