Veilig en effectief voorkomen van hart en longbijwerkingen met behulp van bestaande medicatie: van proof-of-concept naar klinisch toepasbare interventie

Radiotherapie speelt een belangrijke rol in de behandeling van patiënten met tumoren in het borstkasgebied, zoals longkanker en slokdarmkanker. Hierbij worden hart en longen onvermijdelijk deels mee bestraald. Dit leidt tot verminderde hartfunctie en soms tot overlijden. Het verminderen van deze stralingsdosis met nieuwe technologie voorkomt dit voor veel patiënten niet.

Bij niet-oncologische patiënten komen deze hartfunctieveranderingen ook voor zonder bestraling, en zijn er medicijnen beschikbaar om deze te behandelen. In een voorgaand project hebben we in een proefdiermodel aangetoond dat deze medicijnen ook effectief zijn als deze veranderingen ontstaan door bestraling. Ambrisentan en Sildenafil verminderen schade die kort na bestralen ontstaat, in het bijzonder als zowel hart als longen bestraald werden. Captopril vermindert een andere vorm van hartschade die pas later ontstaat. Echter, langdurig toepassen van Ambrisentan en Sildenafil bleek juist in bestraalde dieren tot bijwerkingen te leiden.

Onderzoeksrichting/voorgestelde oplossing

Onze resultaten suggereren dat kort gebruik van Ambrisentan en Sildenafil, gecombineerd met langdurig gebruik van Captopril veilig zowel vroege als late stralingsschade zal kunnen voorkomen. Om er zeker van te zijn dat dit veilig kan moeten we verifiëren of mechanismen die verantwoordelijk zijn voor de complicaties bij langdurig gebruik niet geactiveerd worden bij kort gebruik.

Relevantie

Een effectieve interventie om hartschade door radiotherapie te verminderen of voorkomen zal de kwaliteit van leven en mogelijk zelfs overleving van de patiënt verbeteren. Daarnaast biedt dit wellicht mogelijkheden de stralingsdosis aan de tumor te verhogen bij patiënten die hier mogelijk voordeel van hebben.

Onderzoeksvragen

Voorkomt de voorgestelde combinatie van medicijnen bijwerkingen in het hart na radiotherapie, en is de voorgestelde wijze van toediening veilig?

Onderzoeksopzet

In een proefdiermodel worden veranderingen in hart en longen na bestraling vergeleken tussen groepen die wel of geen medicatie krijgen. Veranderingen worden gemeten met echocardiografie, een veelgebruikte scan in de cardiologie, tot 38 weken na bestraling. Om een veilige en effectieve toedieningswijze te vinden, zullen langdurige toediening van Captopril in verschillende groepen gecombineerd worden met een korte periode Ambrisentan en/of Sildenafil.

Veranderingen in bloedvaatjes in, en verlittekening van hart- en longweefsel zullen beoordeeld worden onder de microscoop. Met behulp van geavanceerde moleculairbiologische technieken zal de activiteit van een groot aantal mechanismen vergeleken worden tussen de behandelgroepen in het huidige project, en weefsel wat we in het voorgaande project hebben verzameld. Zo identificeren we mechanismen die de bijwerking van langdurige toediening van Ambrisentan en Sildenafil verklaren, en sluiten we uit dat deze bij kortdurende toediening geactiveerd worden.

Verwachte uitkomsten

Op basis van de beschikbare data is de verwachting dat de voorgestelde combinatie van medicijnen en toedieningswijze veilig is en veel bijwerkingen in het hart door radiotherapie, kan voorkomen.

Benodigde stappen om resultaat te implementeren

In een parallel lopende klinische studie zien we bij patiënten dezelfde functieveranderingen optreden als in ons proefdiermodel en identificeren we kenmerken van patiënten die het meest gebaad zullen zijn bij de medicamenteuze interventie die in het voorgestelde project ontwikkeld wordt. Deze interventie kan vervolgens in onderzoek met patiënten die hier naar verwachting voordeel van hebben, getest worden.