Vaccinatie met antilichaam bewapende kanker-specifieke virussen als nieuwe immuuntherapie voor patiënten met kanker

Immuuntherapie is een vorm van kanker behandeling waarbij het eigen immuunsysteem wordt geactiveerd om de kankercellen aan te vallen. In de solide oncologie betreft dit meestal immuun-checkpoint remmers welke de immuun-onderdrukkende werking van de kanker teniet doen. Bij sommige kankersoorten is dit zeer effectief gebleken. Echter, het merendeel van de kanker patiënten profiteert nog niet van immuuntherapie. Een ander soort immuuntherapie betreft kanker vaccinatie waarbij het immuunsysteem getraind word om de kanker te herkennen en aan te vallen. Voor deze vorm van immuuntherapie zijn dendritische cellen (DC) heel belangrijk omdat zij specifieke witte bloedcellen, zogenaamde T cellen, trainen om kanker specifieke eiwitten te herkennen en kankercellen te doden. Een nadeel van deze vorm van immuuntherapie is dat het immuunsysteem word getraind om maar één specifiek eiwit op de kankercel te herkennen, hierdoor kan de kankercel gemakkelijk “ontsnappen” door dat eiwit niet langer aan te maken.
Oncolytische virussen zijn virussen welke kankercellen infecteren en vervolgens selectief doden. Deze zogenaamde immunologische cel dood (ICD) gaat gepaard met het vrijkomen van verschillende immuun activerende stoffen en meerdere kanker specifieke eiwitten verpakt in blaasjes, zogenaamde autofagosomen. Immuun onderdrukkende macrofagen ruimen deze autofagosomen echter snel op en voorkomen zo dat kanker specifieke T cellen gevormd kunnen worden.

Voorgestelde oplossing / doelstelling

Door de vrijgekomen autofagosomen te richten op DCs kan mogelijk een sterke en brede kanker specifieke T-cel reactie worden geïnduceerd.

Onderzoeksvragen

Het doel van het huidige onderzoeksvoorstel is om een OV te bewapenen met multi-specifieke antilichamen welke binden aan zowel autofagosomen als DC. Hierbij willen we onderzoeken of (1) bewapende-OV kankercellen infecteren en doden waarbij multi-specifieke antilichamen en autofagosomen vrijkomen, (2) deze multi-specifieke antilichamen autofagosomen richten op DC en (3) zo een sterke en brede kanker specifieke immuunreactie kunnen induceren.

Plan van aanpak / onderzoeksopzet

Het onderzoek zal worden verdeeld in twee werk pakken (WP). In WP1 zullen antilichamen specifiek voor autofagosomen (anti-LC3-II) en DC (anti-CD1c en anti-CD40) worden gemaakt door het immuniseren van lama’s. Specifieke antilichaam fragmenten worden vervolgens aan elkaar gelinkt om zo multi-specifieke antilichamen te maken welke worden onderzocht op hun vermogen om autofagosomen te richten op DC en zo een specifieke T cel reactie te induceren. In WP2 zullen we deze multi-specifieke antilichamen inbouwen in het genoom van een OV, waarop het effect van bewapende OV zal worden onderzocht in 2D en 3D tumor modellen gebruikmakend van tumor materiaal afkomstig van patiënten. Hiernaast zullen we het effect van deze bewapende OV ook onderzoeken in een gehumaniseerd muis model.

Verwachte uitkomst / relevantie voor de kankerpatiënt

De verwachting is dat deze nieuwe vorm van immuuntherapie effectief kan zijn in een verscheidenheid aan kanker soorten. Tevens kan deze immuuntherapie kanker mogelijk gevoelig maken voor immuun checkpoint remmers waardoor een grotere groep patiënten kan profiteren van deze behandeling.

Vervolgstappen / implementatie

Na succesvolle preklinische evaluatie is het doel om deze therapie verder te ontwikkelen door middel van klinisch onderzoek.