TEIPP-gerichte therapie effectiever toepassen in een bredere patiëntenpopulatie

Normaal presenteren tumorcellen kleine stukjes eiwit, peptide-epitopen genaamd, aan CD8+ T cellen, waardoor tumorcellen herkent en gedood kunnen worden. Wanneer de expressie van het eiwit TAP verandert kunnen tumorcellen ontsnappen aan CD8+ T-cellen omdat de normale peptide-epitopen niet meer gepresenteerd worden. TEIPP-peptide-epitopen (TEIPPs) worden juist gepresenteerd aan CD8+ T-cellen als er minder TAP is, en TEIPP-gerichte immunotherapie maakt het dus mogelijk deze tumoren toch te behandelen. Eerder hebben we TEIPPs geïdentificeerd die gepresenteerd worden in HLA-A*0201. Recentelijk hebben we patiënten met stadium 4 longkanker succesvol gevaccineerd met deze TEIPPs in een fase I/II studie. Ondanks succesvolle vaccinatie komt 60% van de patiënten niet in aanmerking voor deze behandeling, omdat ze niet het juiste HLA type hebben. Daarnaast bleek dat de kankerspecifieke immuunrespons nog te zwak was.

Onderzoeksrichting/voorgestelde oplossing

Voor verbreding van de therapeutische toepasbaarheid hebben we vaak voorkomende HLA-typen geïdentificeerd in de patiënten doelgroep. Dit zijn HLA-A*0101, A*0301, B*0702 en B*0801. Met behulp van onze Cinderella pijplijn zoeken we naar TEIPPs die in deze HLA typen worden gepresenteerd. Dit maakt TEIPP therapie toepasbaar in ruim 85% i.p.v. 40% van de patiënten. Tegelijkertijd willen we de immuunrespons verbeteren door een innovatieve vetbolletjes-gebaseerde, liposomen genoemd, vaccinformulering te ontwikkelen waarin TEIPPs verpakt zitten.

Relevantie

Immuun checkpoint blokkade is een belangrijke behandeling voor kanker. In een groot deel van de patiënten werkt de therapie niet of niet meer. Dit kan komen door verlaagde TAP expressie in deze tumoren waardoor bestaande tumor-specifieke CD8+ T-cellen de tumor niet meer herkennen. TEIPP-gerichte immunotherapie maakt het mogelijk deze tumoren toch te behandelen door gebruik te maken van CD8+ T-cellen gericht tegen TEIPPs. Dit project zorgt ervoor dat TEIPP therapie beschikbaar komt voor een grotere groep patiënten waardoor de ontwikkeling van deze therapie versneld wordt.

Onderzoeksvragen

Kunnen we nieuwe TEIPPs identificeren en valideren in andere HLA typen waardoor TEIPP therapie breder toepasbaar wordt, en de afweerstimulerende werking van het TEIPP vaccin verbeteren?

Onderzoeksopzet

We maken gebruik maken onze Cinderella-pijplijn ter identificatie van kandidaten in de cel aanwezige eiwitten. Vervolgens bepalen we of de geïdentificeerde TEIPPs CD8+ T-cellen kunnen activeren, en of deze TEIPP-reactieve T-cellen tumorcellen herkennen waarin TAP expressie verlaagd is. Tegelijkertijd gaan we testen of we de afweerstimulerende werking van het door ons ontwikkelde TEIPP vaccin kunnen verbeteren door het te verpakken in liposomen.

Verwachte uitkomsten

De uitkomsten uit deze studie zullen TEIPP-gerichte immunotherapie effectiever en breder toepasbaar maken in de patiëntenpopulatie.

Omschrijving stappen nodig om resultaat te implementeren

TEIPP therapie kan plaatsvinden middels therapeutische vaccins, de infusie van T cel receptor (TCR)-transgene T-cellen, of een combinatie van beide. De stappen die nodig zijn om het resultaat te implementeren tot een klinische trial met het vernieuwde therapeutisch vaccin zijn: 1) optimalisatie lengte van TEIPPs voor goede presentatie door dendritische cellen, 2) pre-productie van het peptide onder GMP condities, 3) productie, stabiliteit en toxicologie van het peptide vaccin, 4) fase I/II studie voor veiligheid, immunogeniciteit en eerste klinische resultaten. Daarnaast kunnen we ook de TCRs isoleren van de gegenereerde TEIPP-gerichte CD8+ T-cellen voor later gebruik als celtherapie.