POLQ-knock-out-individuen: implicaties voor kankerbehandeling

Ons DNA wordt dagelijks beschadigd. Gelukkig beschikt het lichaam over verschillende reparatiemechanismen om die schade te herstellen. Een daarvan is theta-mediated end joining (TMEJ), waarbij het enzym polymerase theta (POLQ) een sleutelrol speelt. Vooral voor tumoren met een defect in de borstkankergenen BRCA1 of BRCA2 is TMEJ belangrijk: deze tumorcellen gebruiken TMEJ als noodroute om DNA-breuken te herstellen en te kunnen groeien. Daarom werken meerdere farmaceutische bedrijven momenteel aan medicijnen die POLQ blokkeren. Toch weten we nog maar weinig over de gevolgen van het uitzetten van POLQ. Wat betekent het voor gezonde mensen? Vergroot of verkleint het de kans op kanker? En hoe beïnvloedt het behandelingen zoals bestraling of chemotherapie? Deze kennishiaten bemoeilijken de veilige inzet van POLQ-remmers in de kliniek. 

Voorgestelde oplossing/doelstelling

Ons onderzoek richt zich op het beter begrijpen van de gevolgen van POLQ-uitval. Onlangs ontdekten we dat er mensen bestaan die van nature een niet-werkende variant van POLQ hebben, zonder dat dit duidelijke gezondheidsproblemen veroorzaakt. Dat opent de mogelijkheid om direct te onderzoeken wat het verlies van POLQ betekent voor cellen en voor de gezondheid van deze individuen. Ons doel is tweeledig: i) Vaststellen wat de gevolgen zijn van aangeboren POLQ-tekort voor DNA-stabiliteit, stralingsgevoeligheid en kankerrisico, en ii) Beoordelen of langdurige remming van POLQ veilig is en zelfs gebruikt zou kunnen worden als preventieve behandeling bij mensen met een hoog risico, zoals BRCA1/2-mutatiedragers. 

Onderzoeksvragen

• Wat zijn de biologische en klinische gevolgen van een volledig POLQ-tekort bij mensen?
• Maakt het ontbreken van POLQ cellen gevoeliger voor bestraling of juist minder vatbaar voor kankerverwekkende DNA-fouten?
• Kan remming van POLQ veilig worden toegepast als preventieve strategie bij mensen met een erfelijke aanleg voor kanker? 

Plan van aanpak/onderzoeksopzet

We hebben celmodellen gemaakt van bloedcellen van een gezond individu zonder functioneel POLQ, en vergelijken die met genetisch bewerkte cellen in het laboratorium. Hiermee onderzoeken we: i) Hoe DNA-breuken worden hersteld, ii) Hoe gevoelig de cellen zijn voor straling, iii) Hoe vaak en welke soorten mutaties ontstaan, en iv) Of er meer of minder chromosoomafwijkingen optreden. Daarnaast testen we of POLQ-remmers het ontstaan van kankercellen kunnen blokkeren en kijken we naar de veiligheid van langdurige remming. 

Verwachte uitkomst/relevantie voor de kankerpatiënt

Dit onderzoek zal voor het eerst duidelijk maken wat het betekent om zonder POLQ te leven. Dat levert cruciale kennis op voor de ontwikkeling en veilige toepassing van POLQ-remmers, die momenteel in klinische studies getest worden. De resultaten zijn direct relevant voor kankerpatiënten. Ze kunnen leiden tot betere selectie van patiënten die baat hebben bij POLQ-remmers. Ze geven inzicht in mogelijke bijwerkingen en risico’s. Ze openen de deur naar nieuwe preventieve strategieën voor mensen met een verhoogd kankerrisico, zoals BRCA-mutatiedragers. 

Vervolgstappen/implementatie

Na afronding van dit project willen we de resultaten gebruiken om klinische richtlijnen te ondersteunen voor het gebruik van POLQ-remmers. Dit kan leiden tot gepersonaliseerde behandelschema’s waarbij bijvoorbeeld eerst getest wordt of een patiënt een POLQ-variant draagt. Daarnaast kan de kennis bijdragen aan nieuwe preventieve toepassingen, zoals vroege inzet van POLQ-remmers bij hoogrisicogroepen, nog voordat kanker zich ontwikkelt.