Onderzoek naar erfelijke vorm van acute leukemie (AML) door DDX41-mutaties

Acute myeloïde leukemie (AML) is een vorm van bloedkanker waarbij bloedcellen zich niet goed ontwikkelen en zich ongecontroleerd gaan vermenigvuldigen. Meestal ontstaat AML door meerdere genetische veranderingen in de loop van het leven. Maar bij sommige mensen is er sprake van een erfelijke aanleg, bijvoorbeeld door een aangeboren verandering (mutatie) in het DDX41-gen. Deze erfelijke vorm komt voor bij ongeveer 80% van de families waarin AML vaker voorkomt. Mensen met zo’n mutatie hebben een verhoogde kans (50–80%) om in hun leven AML te ontwikkelen.

Bij de meeste patiënten met een DDX41-mutatie wordt later nog een tweede mutatie gevonden in hetzelfde gen. Toch zit deze tweede mutatie vaak maar in een klein deel van de leukemiecellen, en verklaart dus niet volledig waarom de ziekte ontstaat. Opvallend is dat deze vorm van AML meestal pas op latere leeftijd ontstaat en dat er weinig andere genetische afwijkingen worden gevonden. Hoe de ziekte precies tot stand komt, is nog niet goed begrepen.

Doel van het onderzoek

In dit project willen we ontdekken welke andere factoren naast de erfelijke DDX41-mutatie bijdragen aan het ontstaan van AML. We zullen hierbij zowel invloeden van buiten de cel onderzoeken, zoals eiwitten en signaalstoffen in het bloed, maar ook veranderingen binnenin de cel, zoals foutieve genactiviteit. Door deze factoren te begrijpen, kunnen we beter voorspellen wie risico loopt en mogelijk zelfs voorkomen dat de ziekte ontstaat.

Onderzoeksvragen

Het onderzoek bestaat uit drie onderdelen:

1. Hoe ontwikkelt de ziekte zich door de tijd? We vergelijken mensen met een DDX41-mutatie die (nog) geen AML hebben met patiënten die wel AML hebben, om te zien hoe de ziekte zich ontwikkelt.
2. Zijn er invloeden van buitenaf die het ziektebeloop en/of ontstaan van de ziekte beïnvloeden? We onderzoeken welke stoffen in het bloed mogelijk bijdragen aan het ontstaan van AML, en testen dit in laboratoriummodellen.
3. Wat is het effect van DDX41 mutaties op (normale) bloedcelontwikkeling? We kijken met geavanceerde technieken naar hoe de DDX41-mutatie het gedrag van bloedcellen beïnvloedt, zowel bij familieleden als bij patiënten.

Verwachte resultaten en implementatie

Dit onderzoek zal meer inzicht geven in hoe AML ontstaat bij mensen met een DDX41-mutatie. We hopen vroege signalen van ziekteontwikkeling te vinden en aanknopingspunten voor behandeling of preventie. Uiteindelijk willen we families met deze erfelijke aanleg beter kunnen begeleiden en beschermen tegen het ontstaan van bloedkanker.