Nieuwe immuunremmende mechanismen bij melanoom om de werkzaamheid van neo-adjuvante immunotherapie te voorspellen

Neoadjuvante immunotherapie is in opkomst om een revolutie teweeg te brengen in de behandeling van resectabele macroscopische stadium III melanoom. Toch bereikt ongeveer 20-30% van de patiënten niet de vereiste diepe respons. Nieuwe remmende kenmerken in de micro-omgeving van de tumor (TME) die bijdragen aan immunotherapieresistentie moeten worden onderzocht om de stratificatie van de patiënt en de behandelingsresultaten te verbeteren. In basislijn lymfklierbiopten, genomen voor de start van de therapie laten met behulp van transcriptoomanalyse expressie van sialyltransferase signaturen zien die verband houden met een nadelig resultaat bij neoadjuvante immunotherapie.
Sialyltransferasen zorgen voor de siaalzuur-decoratie die zij katalyseren op eiwitten en lipiden. Deze siaalzuur-decoratie binden immuunremmende Siglec-7, -9, -10,-11 en -15 receptoren welke de functie van zowel lymphoide als myeloide immuuncellen remt in de tumor.

Voorgestelde oplossing / doelstelling

De studie zal ruimtelijke analyse uitvoeren van basislijn-primair melanoom en basislijn lymfeklierbiopten van 130 melanoompatiënten die deel uitmaken van de neo-adjuvante onderzoeken OpACIN-neo en PRADO, bevestigd door het NADINA-cohort (420 patienten). Door sialylering en Siglec tot expressie brengende immuun-subsets ruimtelijk te identificeren, willen we een beter begrip krijgen van pathofysiologische eigenschappen en immuunresistentie van de tumor en TME bij melanoom. Tevens willen wij deze potentiele biomarkers verder ontwikkelen in immunohistochemishe analysis van biopten, en op aanwezigheid in het bloed.

Relevantie

Door specifieke sialyltransferasen te identificeren die de responsiviteit van immunotherapie beïnvloeden, kan dit onderzoek mogelijk dienen als een basisscreeningsinstrument voor persoonlijke effectiviteit voor neo-adjuvante behandeling en verbeterde patiëntresultaten en een meer gerichte benadering van immunotherapie voormelanoom.

Onderzoeksvragen

Het hoofddoel van dit project is het ontrafelen van immuun-remmende circuits die worden blootgelegd door siaalzuur-signatuur die Siglec-receptoren aangrijpt in de TME van stadium III-melanoompatiënten en die dienen als biomarker om patiënten te identificeren die de responsiviteit van immunotherapie beïnvloedden.

Plan van aanpak / onderzoeksopzet

1. Ruimtelijke analyse uitvoeren in baseline tumor- en lymfeklierresecties van 130 neoadjuvante melanoom 130 patiënten van de OpACIN-neo- en PRADO-onderzoeken, en diversiteit van sialylering en Siglec op immuun-subsets in kaart brengen. Ook binnen het NADINA cohort worden veranderingen gedurende behandeling onderzocht.
2. Verifiëren van gesialyleerde eiwit- en lipide-dragers met behulp van siaalzuur-sensoren in weefsels en serummonsters van melanoompatiënten.
3. Het identificeren van immuun-onderdrukkende eigenschappen van belangrijke sialyltransferasen die differentieel tot expressie worden gebracht bij responders en non-responders, middels in-vitro kweek systemen.

Verwachte uitkomst / relevantie voor de kankerpatiënt

Wij beogen nieuwe biomarkers te identificeren waarbij de persoonlijke effectiviteit van immunotherapie beter voorspeld kan worden, als ook het mechanisme van het proces wat bijdraagt aan therapie op maat, en kans op responsie succes te verhogen.

Vervolgstappen / implementatie

Het project betreft een grondige onderzoek, in zeer goed beschreven klinische trials, naar nieuwe processen die patiënten kunnen onderscheiden op responsiviteit van immunotherapie. Tevens ontwikkelen wij eenvoudigere kleuringen in biopten en serum om te kijken of dit onderscheidt behouden blijft en verder klinische te implementeren is. Eindresultaat na 4 jaar zal doen blijken welke biomarkers te gebruiken voor grootschalig onderzoek