Nieuw preklinische model om neutrofiel-activerende antistoffen testen

Muizen worden vaak gebruikt als preklinisch model voor nieuwe immunotherapieën bij kanker. Echter, ze zijn niet zo geschikt als model om nieuwe therapie te testen die een bepaald type witte bloedcel, de neutrofiel, moeten activeren om tumoren op te ruimen. Van nature heeft de muis veel minder neutrofielen van de mens, en ze zijn ook veel minder actief (lui). Uit literatuur en ons eigen onderzoek blijkt dat dit vooral komt door het gebrek aan CXCL8, een cytokine dat wel in de mens voorkomt, en zeer belangrijk is voor  het vermeerderen en activeren van neutrofielen. Bovendien heeft de muis geen receptor voor IgA (CD89), die we willen activeren met de nieuwe antistoffen in on huidige KWF-PPS project.  

Voorgestelde oplossing / doelstelling 

Wij hebben een humaan transgene muis voor CXLCL8 ingekruist met de humaan CD89 transgene muis. Uit voorlopige data blijkt al dat deze muis veel actievere neutrofielen heeft, beter gelijkend op de menselijke situatie, en dat deze neutrofielen beter tumoren kunnen doden met behulp van antistoffen die de CD89 receptor activeren.  

Onderzoeksvraag 

Is de humaan CD89xCXCL8 dubbeltransgene muis een beter model om nieuwe neutrofiel activerende antistoffen in te testen/valideren?  

Plan van aanpak / onderzoeksopzet 

Binnenkort hebben wij de beste bispecifieke antistoffen (neutrofiel engagers) geselecteerd in ons KWF-PPS project. Deze zullen volgens plan worden getest in CD89 transgene tumormodellen. Maar om beter de menselijke situatie te benaderen, willen we de beste kandidaat nu gaan testen/valideren in dit nieuwe, preklinische model. We kunnen nu een direct vergelijk maken met de klinische IgG antistof dinutuximab, die wordt gebruikt als immunotherapie in neurobastoom.  

Verwachte uitkomst / relevantie voor de kankerpatiënt 

We verwachten dat dit nieuwe model beter de menselijke situatie kan nabootsen, en een beter vergelijk geeft met bestaande immuuntherapieën. Naast neuroblastoom zijn er nog vele andere GD2 positieve kankers, zoals huidkanker, hersenkanker en weke delen sarcoma, die ook baat zouden hebben bij dit nieuwe medicijn, mits we het goed kunnen evalueren.  

Vervolgstappen / implementatie 

Zodra we zien dat inderdaad dit nieuwe model veel geschikter is al preklinische evaluatie, zullen we het voor al ons neutrofiel engager onderzoek inzetten, en ook beschikbaar maken voor andere onderzoeksgroepen of biotechnologie bedrijven die hiervan gebruik zouden willen maken.