MIRACLE: Multispanner remmende receptoren als therapeutische doelwitten bij kanker

Immunotherapie gericht tegen remmende receptoren (“checkpoint remmer therapie”) is een doorbraak in de behandeling van kanker, maar werkt helaas niet voor alle patiënten. De vraag is of er nog andere soorten remmende receptoren zijn die gebruikt kunnen worden in immunotherapie, om meer patiënten te kunnen helpen.

Onderzoeksrichting

Wij hebben 390 kandidaat remmende receptoren ontdekt in ons genoom. Ongeveer de helft hiervan lijkt qua bouw op de remmende receptoren die we kennen: ze steken eenmaal door de celwand heen en binden aan eiwitten op andere cellen. Verrassend genoeg lijkt de andere helft daar helemaal niet op: deze steken meermaals door de celwand heen (‘multispanners’). Bekende ‘multispanners’ binden overwegend kleine stoffen zoals afvalproducten of voedingsstoffen. Het is nog onbekend of deze “multispan inhibitoire receptoren” (MIRs) afweercellen kunnen remmen. Als MIRs afweercellen remmen, zouden ze een nieuwe vorm van remming geven aan afweercellen door het aanvoelen van specifieke kleine stoffen in de tumoromgeving.

Relevantie

Afweercellen in tumoren worden wellicht geremd door onze nieuw ontdekte MIRs. Kennis van de remmende functie van MIRs op afweercellen kan direct nieuwe behandelingsdoelwitten opleveren, die mogelijk werkt in patiënten waar immunotherapieën nu geen uitkomst bieden. Als deze MIRs inderdaad een extra rem geven door kleine stoffen in de tumoromgeving, zou dat deels kunnen verklaren waarom afweercellen bij bestaande immunotherapieën niet genoeg ontremd worden. Kennis van de remmende functie van MIRs kan dus nieuwe behandelingsdoelwitten opleveren voor patiënten die niet op bestaande immuuntherapie reageren.

Onderzoeksvragen

De belangrijkste afweercellen tegen tumoren zijn T-cellen en macrofagen. Daarom willen wij in ons project de volgende vragen beantwoorden:

1. Kunnen MIRs anti-tumor eigenschappen van T-cellen remmen?
2. Kunnen MIRs anti-tumor eigenschappen van macrofagen remmen?
3. In welke kankersoorten kunnen MIRs mogelijk gebruikt worden als doelwit voor nieuwe behandelingen?

Onderzoeksopzet

We zullen een techniek genaamd CRISPR/Cas9 gebruiken om deze receptoren één voor één uit te schakelen om te kijken wat de invloed daarvan is op verschillende functies van T-cellen en macrofagen. Per vraag zullen wij het volgende bestuderen:

1. De rol van MIRs in de activatie en vermenigvuldiging van T-cellen en het doden van tumorcellen.
2. De rol van MIRs bij de ontwikkeling tot ‘anti-tumor-macrofagen’ en bij het opeten van kankercellen.
3. In welke kankersoorten de afweercellen MIRs hebben en of de hoeveelheid MIRs op afweercellen samenhangt met het ziekteverloop.

We gebruiken modellen voor alvleesklierkanker en colorectale kanker voor ons onderzoek, omdat voor deze kankersoorten weinig effectieve behandelingen zijn.

Verwachte uitkomsten en vervolgstappen

Het project gaat ophelderen of MIRs anti-tumor functies van macrofagen en T-cellen kunnen remmen, en daarmee of MIRs mogelijke nieuwe behandelingsdoelwitten zijn voor immunotherapieën.
In vervolgonderzoek zouden dan therapeutische middelen ontwikkeld moeten worden tegen MIRs die afweercellen remmen, zoals therapeutische antilichamen of synthetische doelgerichte geneesmiddelen. Hierna kan dan een klinische vertaalslag gemaakt worden.