Het verbeteren van immunotherapie door de stofwisseling van dendritische cellen en T cellen te regelen

Cellen van het afweersysteem, en met name dendritische cellen (DCs) en T-cellen, spelen een cruciale rol in de bescherming tegen kanker. Daarom is er veel interesse in het ontwikkelen van immuuntherapieën die de anti-tumorfunctie van deze cellen verbeteren. Net zoals alle cellen hebben DCs en T-cellen voedingsstoffen nodig om goed te kunnen functioneren. Maar in tumoren zijn vaak zo weinig voedingstoffen dat DCs en T-cellen niet meer goed werken. 

Onderzoeksrichting/voorgestelde oplossing

We hebben gevonden dat door deze beperkte beschikbaarheid van voedingstoffen in tumoren er in DCs en T-cellen het eiwit AMPK actief wordt, waarvan we in experimenten hebben gevonden dat het de functie van deze cellen remt. Het tegengaan van AMPK-activering in deze cellen in tumoren biedt daarom een interessante nieuwe mogelijkheid om hun anti-tumoractiviteit te verhogen.

Relevantie

Huidige immuuntherapieën tegen kanker werken in veel gevallen nog niet optimaal doordat DC en T-cellen vaak in tumoren in hun functie worden geremd. Daarom is het belangrijk te achterhalen of AMPK-activering daar een rol in speelt, zodat we dat kunnen tegengaan en immuuntherapieën effectiever kunnen maken.

Onderzoeksvragen

In het huidige project willen we gaan uitzoeken wat het mechanisme is waardoor AMPK-activering de functie van DCs en T-cellen beperkt en bepalen of AMPK-remming in deze cellen in tumoren potentie heeft om bestaande immuuntherapieën te verbeteren

Onderzoeksopzet

Eerst willen we onderzoeken wat er gebeurt met de anti-tumorafweerrespons als we AMPK verwijderen uit DCs en T-cellen, door gebruik te maken van muizen waarin specifiek in DCs of T-cellen AMPK genetisch verwijderd is. Vervolgens willen we het mechanisme waardoor AMPK-activering leidt tot remming in DC en T-celfunctie achterhalen. Dit zullen we gaan uitzoeken in proeven met gekweekte DCs en T-cellen. In het derde deel van dit project willen we in een proefdiermodel bepalen of het remmen van AMPK-signalering in een therapeutische setting anti-tumorafweerresponsen in combinatie met andere vormen van immunotherapie kan verbeteren. Daarnaast zullen we gaan testen of remming van AMPK de functie van DCs en T-cellen kan verbeteren die afkomstig zijn uit tumorweefsel van huid- en darmkankerpatiënten.

Verwachte uitkomsten

De beschreven experimenten zullen identificeren hoe precies AMPK-activering DC- en T-celfunctie in tumoren beïnvloedt. Daarnaast verwachten wij dat het remmen van AMPK-activering in DCs en T-cellen leidt tot een sterk verbeterde anti-tumorafweerrespons met als gevolg een beter klinisch verloop. 

Benodigde stappen om resultaat te implementeren

In vervolgstudies zal eerst op grotere schaal getest moeten worden of remming van AMPK-activering de functie van DCs of T-cellen van verschillende type kankerpatiënten kan verbeteren en hoe lang AMPK-remming effect heeft, voordat het in de klinische studies zou kunnen worden getest. Voor een klinische vertaling is ook de beschikbaarheid van klinische goedgekeurde AMPK-remmers een voorwaarde, wat momenteel nog niet het geval is. Ons onderzoek zal aanleiding geven deze klinische vertaalslag te kunnen maken.