Het toedienen van injecties natriumthiosulfaat in het middenoor om permanent gehoorverlies te voorkomen bij kankerpatiënten behandeld met cisplatinum chemotherapie.

Achtergrond van het onderzoek en relevantie
Cisplatinum is een chemotherapie die succesvol wordt gebruikt in de behandeling tegen verschillende kankersoorten, zoals van hoofd-hals kanker, longkanker, zaadbalkanker, blaaskanker en eierstokkanker. Ook veel kinderen worden met cisplatinum behandeld. In 2021 werden in Nederland ruim 4.000 patiënten behandeld met cisplatinum.

Helaas geeft cisplatinum ook bijwerkingen, waaronder gehoorschade bij ongeveer driekwart van de patiënten. De gehoorschade treedt altijd op in beide oren en herstelt nooit meer. Gehoorverlies zorgt voor een verminderde kwaliteit van leven door sociaal isolement en eenzaamheid, en verhoogt het risico op cognitieve achteruitgang, dementie, depressie en valneiging op latere leeftijd.

Ons onderzoek richt zich op een veelbelovend geneesmiddel om deze gehoorschade te voorkomen. Het doel van dit onderzoek is om aan te tonen dat gehoorschade voorkomen kan worden door natriumthiosulfaat injecties in het middenoor tijdens de cisplatinum behandeling. Met dit onderzoek hopen wij bij te dragen aan de kwaliteit van leven van (ex)kankerpatiënten.

Eerder onderzoek geeft aanwijzingen dat natriumthiosulfaat gehoorverlies voorkomt. Natriumthiosulfaat bindt aan cisplatinum en maakt daardoor het cisplatinum onschadelijk. Gehoorschade kan mogelijk worden voorkomen door natriumthiosulfaat in het oor te injecteren zodat het ter plaatse cisplatinum onschadelijk maakt. Cisplatinum kan zo geen schade veroorzaken in het binnenoor. Het natriumthiosulfaat komt niet in de rest van het lichaam terecht, waardoor de cisplatinum bij de kankercellen zijn kankerdodend effect behoudt.

Onze onderzoeksgroep heeft al aangetoond dat het veilig is om natiumthiosulfaat toe te dienen in het middenoor in een fase I studie (de N12MTG trial). Uit dit onderzoek bij 12 patiënten is gebleken dat het inderdaad veilig is. Ook had natriumthiosulfaat ingespoten in het middenoor geen ondermijnend effect op de kankerdodende werking van cisplatinum. Bij de helft van de patiënten in dit onderzoek werd gehoorverlies voorkomen door de natriumthiosulfaat injecties in het oor. Om stelselmatige effectiviteit van natriumthiosulfaat te kunnen bewijzen, zal er onderzoek gedaan moeten worden in een grotere groep patiënten.

Onderzoeksvragen
Kan gehoorschade door cisplatinum worden voorkomen door natriumthiosulfaat injecties in het middenoor?

Studieopzet
Om aan te tonen dat gehoorschade door cisplatinum met injecties natriumthiosulfaat voorkomen kan worden, wordt natriumthiosulfaat in één oor per patiënt toegediend. In het andere wordt een placebo injectie toegediend, dit is een injectie zonder werkzame stof. Het gehoor van het behandelde oor wordt vervolgens vergeleken met het placebo oor. Zowel arts, patiënt en de audiometrist die de gehoortest afneemt weten niet welk oor behandeld is met natriumthiosulfaat. De studieopzet creëert de unieke situatie dat we binnen één patiënt het verschil tussen wél behandelen en niet behandelen kunnen onderzoeken. Dit heeft als groot voordeel dat we bij de analyse en interpretatie van de resultaten van het onderzoek geen fouten kunnen maken die ontstaan door verschillen tussen patiënten onderling.

We verwachten dat 100 patiënten met hoofd-halskanker deelnemen in 5 ziekenhuizen in Nederland (Antoni van Leeuwenhoek Amsterdam, UMC Utrecht, Leids Universitair Medisch Centrum, Erasmus MC Rotterdam, Radboud UMC Nijmegen). Daarmee is het een NWHHT studie (Nederlandse Werkgroep Hoofd Hals Tumoren).

Voor de start van de cisplatinum chemotherapie wordt bij alle kankerpatiënten een uitgebreide gehoortest afgenomen om het gehoor voorafgaand aan de cisplatinum behandeling te bepalen. Ook wordt de patiënt gevraagd een vragenlijst over oorsuizen in te vullen.

De patiënt krijgt voorafgaand aan iedere kuur cisplatinum een injectie natriumthiosulfaat en een injectie placebo toegediend. Dit gebeurt onder lokale verdoving van het trommelvlies met een verdovingswatje. Na elke injectie moet de patiënt 30 minuten blijven liggen zodat het middel op de goede plek in het oor terechtkomt. De injecties zullen maximaal 3 uur voor chemotherapie toediening plaatsvinden.

Drie en zes maanden na de laatste cisplatinum kuur worden opnieuw uitgebreide gehoortesten gedaan om het gehoor van het met natriumthiosulfaat behandelde oor te kunnen vergelijken met het gehoor van het andere oor van dezelfde patiënt. Ook worden de vragenlijsten over oorsuizen en kwaliteit van het gehoor opnieuw afgenomen. Daarnaast zal een skeletspiermassa meting verricht worden vanuit een scan die routinematig gemaakt is voor het vaststellen van de diagnose. Patiënten met een lage skeletspiermassa krijgen namelijk een hogere concentratie cisplatinum in het bloed en hebben daardoor mogelijk meer kans op gehoorschade.

Per patiënt zal het onderzoek ongeveer 32 weken duren. De onderzoekers zullen 1 en 2 jaar na de behandeling gegevens opzoeken over het verloop na de behandeling ten aanzien van overleving en terugkeer van de ziekte om dit te vergelijken met patiënten die niet meegedaan hebben aan het onderzoek.

Verwachte uitkomsten
Op basis van de resultaten van ons fase I onderzoek verwachten we dat 30-50% van de patiënten een merkbaar verschil zal ervaren tussen het STS-behandelde en het onbehandelde (placebo) oor.

Implementatie in de klinische praktijk
Bij een positief resultaat van het onderzoek zal het medicijn ingediend worden bij het Centraal Bureau Geneesmiddelen (CBG) en het European Medicine Evaluationboard (EMA) om goedkeuring te verkrijgen om het middel op de markt te brengen. Het onderzoek zal dienen als een zogenoemde registratie trial. Als bij de behandelde oren inderdaad gehoorbescherming bewezen wordt geacht, willen we in de toekomst uiteraard beide oren van patiënten behandelen. Ook hopen we dat de behandeling ook bij andere kankersoorten gebruikt kan worden die met cisplatinum behandeld worden, waaronder kinderen. Wij hebben het gehoorschade team van het Prinses Máxima centrum en UMCU hiervoor reeds bij het opstellen van het onderzoeksprotocol betrokken. Bij bewezen effectiviteit bij volwassenen, is de intentie om daarna de effectiviteit bij kinderen te onderzoeken.