Gerandomiseerde trial naar lokale behandeling met hoge dosis precisie bestraling bij kwetsbare (oudere) patiënten met een lokaal beperkt pancreascarcinoom

Achtergrond: Alvleesklierkanker (pancreascarcinoom = PC) is een van de meest fatale kankersoorten en de incidentie ervan neemt toe naarmate de leeftijd stijgt. De huidige standaardbehandeling bestaat uit operatieve verwijdering van de tumor in combinatie met chemotherapie of enkel chemotherapie. Een aanzienlijk deel van de patiënten dat gediagnosticeerd wordt met een niet-uitgezaaide tumor in het pancreas heeft hierbij tegelijkertijd met één of meerdere chronische aandoeningen (co-morbiditeit), hoge leeftijd of een slechte algehele conditie waardoor behandeling met chemotherapie of operatie niet mogelijk is. Bij de ruim 3000 patiënten die in Nederland tussen 2014-2015 zijn gediagnosticeerd met PC, is er bij ca. 60% niet gestart met een behandeling gericht op de tumor. Van deze groep had ongeveer 30% niet-uitgezaaide ziekte. In deze laatste groep bleek naast een hogere mediane leeftijd van 74 jaar, vaker sprake van co-morbiditeit ten opzichte van de patiënten die wel hun behandeling startten. De overleving van deze kwetsbare groep bedroeg slechts drie tot vier maanden, in tegenstelling tot 11 maanden bij patiënten die wel behandeld werden. Er is dus een aanzienlijke groep patiënten met een lokaal beperkt PC voor wie de standaard behandeling in de vorm van operatie of chemotherapie te zwaar is en alleen ‘best-supportive-care’ krijgen, gericht op symptoombestrijding. Volgens de Nederlandse Kankerregistratie (NKR) bedraagt deze groep ca. 300 patiënten per jaar. Naast hun korte overleving ervaren veel patiënten met een niet-uitgezaaid PC, klachten van pijn, misselijkheid en een slechte voedingstoestand die hun kwaliteit van leven sterk vermindert. Bij hen zou een lokale, niet-invasieve behandeling met hoge dosis bestraling derhalve van meerwaarde kunnen zijn ten opzichte van symptoombestrijding alleen.

Onderzoeksrichting: Een lokale behandeling met precisie bestraling (Stereotactic Ablative Body Radiotherapy (SABR)) is een veelbelovende, veilige en niet-invasieve behandeling, waarbij met 5 bestralingen een hoge dosis wordt gegeven aan de tumor, terwijl omliggende gezonde organen worden gespaard, waardoor bijwerkingen mild zijn. SABR wordt steeds vaker ingezet als consolidatie behandeling na chemotherapie bij patiënten met een lokaal beperkt PC, waarbij recente literatuur en studies suggereren dat SABR leidt tot een verbetering van lokale ziektecontrole en afname van klachten zoals pijn, wat bij kan dragen aan een toename van kwaliteit van leven en mogelijk een gunstig effect op overleving. In deze studie wordt de waarde van SABR op de tumor onderzocht, om de behandeling van patiënten met niet-uitgezaaid PC die nu alleen symptoombestrijding krijgen, te verbeteren.

Relevantie: Lokale behandeling middels SABR van patiënten met niet-uitgezaaid PC die nu alleen symptoombestrijding krijgen, zou zowel de overleving als de kwaliteit van leven kunnen verbeteren door een verbetering van lokale ziektecontrole. Aangezien er nu geen tumorgerichte behandeling is voor deze groep mensen, is het belangrijk te onderzoeken of SABR efficiënt is en verdragen wordt in deze kwetsbare groep patiënten.

Onderzoeksvragen

• Verbetert SABR de overleving bij patiënten met niet-uitgezaaid PC waarvoor op dit moment geen tumorgerichte behandeling bestaat?
• Stelt SABR de tijd tot afname van de kwaliteit van leven bij deze groep uit?
• Vermindert SABR klachten van pijn deze patiënten?
• Hoe wordt SABR verdragen door deze patiënten, d.w.z., kunnen zij 5 fracties afmaken ?
• Welke bijwerkingen van SABR worden er op de korte en lange termijn ervaren?
• Wat is de lokale progressievrije overleving en overleving zonder uitzaaiingen na SABR in patiënten die beeldvorming hebben gehad?

Onderzoeksopzet: De studieopzet betreft een nationale gerandomiseerde multicentrische trial, die is opgezet volgens het model van Trials within Cohorts (TWICS) voorheen bekend als ‘cohort multiple randomized controlled trial’- design, waarmee bij andere landelijke cohorten, al eerder positieve ervaring is opgedaan. De studie wordt uitgevoerd binnen het al bestaande PACAP cohort (Dutch Pancreatic Cancer Project), een prospectief Nederlands cohort waarbij alle centra van de Dutch Pancreatic Cancer Group (DPCG) zijn betrokken. Patiënten die meedoen aan het PACAP cohort hebben toestemming gegeven om in de toekomst geloot te mogen worden voor studies waarvoor zij in aanmerking komen. Dat betekent dat zij ervan op de hoogte zijn, mogelijk nieuwe interventies aangeboden te krijgen. Ook weten zij dat zij zich op ieder moment zonder opgave van reden kunnen terugtrekken van verdere deelname. In deze studie wordt onderzocht of lokale behandeling middels SABR van patiënten met niet-uitgezaaid PC die nu alleen symptoombestrijding krijgen, de overleving en de kwaliteit van leven kan verbeteren door een verbetering van lokale ziektecontrole. Hiertoe worden patiënten die deelnemen aan het PACAP cohort, een lokaal beperkt PC hebben en geen tumorgerichte behandeling ondergaan, gerandomiseerd tussen doorgaan met alleen symptoombestrijding (de controle-arm) of SABR (interventie-arm). Patiënten die in de interventie arm loten worden benaderd voor toestemming. Deze lokale behandeling wordt toegevoegd aan symptoombestrijding en bestaat uit 5 bestralingen met 8 Gy gegeven in twee weken.

Na behandeling vindt 3-maandelijkse poliklinische controle plaats voor beide armen(als dít niet mogelijk is, telefonisch). Hierbij wordt gevraagd naar bijwerkingen, worden vragenlijsten afgenomen om de kwaliteit van leven en pijn ervaring te evalueren. De bijwerkingen die direct na behandeling kunnen ontstaan, worden telefonisch geëvalueerd na 3 en 6 weken. De totale studie-gerelateerde follow-up bedraagt 12 maanden vanaf het moment van randomisatie. Het primaire eindpunt is overleving. Het eerste secundaire eindpunt is de evaluatie van de tijd tot afname van algehele kwaliteit van leven. Overige secundaire eindpunten zijn door de patiënt gerapporteerde pijn-ervaring, haalbaarheid en verdraagzaamheid van SABR, lokale progressievrije overleving en overleving zonder uitzaaiingen op afstand na behandeling met SABR middels beeldvorming en het beloop van de tumormarker Ca19.9. In totaal zullen 98 patiënten worden geïncludeerd gedurende 2.5 jaar.

Verwachte uitkomsten: De verwachting is dat SABR door betere lokale ziektecontrole, tumor gerelateerde klachten verlicht, de kwaliteit van leven verbetert bij deze patiënten die nu geen tumor gerichte behandeling kunnen krijgen, een toename van overleving geeft. Onze eerste ervaring met SABR in deze groep patiënten is gunstig.

Omschrijving van de stappen die nodig zijn om het resultaat te implementeren: De resultaten zullen worden beschreven in een of meerdere artikelen, deze zullen  worden ingediend bij een internationaal, high impact, peer-reviewed tijdschrift. De resultaten zullen ook worden gepresenteerd op relevante (internationale) congressen, als tevens op de DPCG-vergadering en andere relevante bijeenkomsten. Bij een positieve uitkomst, zullen de resultaten worden opgenomen in de landelijke richtlijn, ten behoeve van implementatie in de dagelijkse praktijk.