Gebruik maken van TWEAK-Fn14-signalering om immunotherapie bij kanker te stimuleren
Onderzoekssamenvatting
A. Achtergrond en probleemstelling
Hoewel immuun checkpoint blokkade (ICB) klinisch baanbrekend is, reageren de meeste kankerpatiënten niet (langdurig), vaak vanwege resistentie. Het is daarom van groot belang dat we 1) de onderliggende mechanismen van de verschillende vormen van immuuntherapieresistentie begrijpen en 2) targets voor (nieuwe) medicijnen identificeren om resistentie te doorbreken, teneinde betere klinische responsen te behalen.
B. Onderzoeksrichting/voorgestelde oplossing
Door ons te toe te leggen op één zo’n belangrijk resistentiemechanisme, tumorcel-intrinsieke resistentie, hebben we onlangs ontdekt dat de gevoeligheid van tumorcellen voor het doden door T-cellen sterk wordt vergroot door specifieke componenten van hun TNF-signaleringsroute te verstoren. Met name genetische blokkade van TRAF2, een belangrijk signaaleiwit dat communiceert met de TNF-receptor, verhoogde de gevoeligheid voor TNF, waardoor zowel menselijke melanoom- als longkankercellen veel gevoeliger werden voor T-cellen. Bij muizen werkte TRAF2-blokkade samen met ICB om tumorgroei te remmen.
Terwijl onze resultaten suggereren dat TRAF2 zou kunnen dienen als een nieuw aangrijpingspunt voor immuuntherapie, is er geen medicijn beschikbaar. We hebben echter onlangs ontdekt dat er een alternatieve manier is om TRAF2 te remmen: het TWEAK-eiwit bindt aan zijn receptor Fn14 en breekt zo het TRAF2 eiwit af. Daardoor worden tumorcellen veel gevoeliger voor het doden door T-cellen, zowel in vitro als bij immuuntherapie in muizen. Terwijl TWEAK-signalering goed is bestudeerd, zijn de moleculaire en biologische gevolgen van Fn14 stimulatie bij T-cel-gevoeligheid minder goed begrepen en niet uitvoerig (pre)klinisch onderzocht.
C. Relevantie
Door het onderliggende mechanisme van TWEAK-Fn14 signalering in tumorcellen beter te begrijpen en de preklinische mogelijkheden te verkennen, zullen we via zowel fundamenteel als translationeel onderzoek bijdragen aan het verbeteren van de therapeutische opties voor kankerpatiënten.
D. Onderzoeksvragen
We veronderstellen dat TWEAK-Fn14 dient als een essentieel mechanisme dat door biologische medicijnen kan worden geactiveerd om tumor-intrinsieke weerstand tegen anti-tumor T-cellen en ICB te doorbreken.
E. Onderzoeksopzet
Om dit translationele potentieel te benutten, zullen we het mechanisme van biologische stimulatie van Fn14-afhankelijke T-celgevoeligheid onderzoeken (WP1), met functionele screening belangrijke factoren identificeren die Fn14 activiteit beïnvloeden (WP2), en preklinisch onderzoek doen naar de mogelijkheid om met biologische medicijnen die Fn14 stimuleren immuuntherapie te verbeteren.
F. Verwachte uitkomsten
We zullen een fundamenteel begrip krijgen van de rol van TWEAK/Fn14-signalering bij het bepalen van tumor-intrinsieke T-celgevoeligheid, terwijl we tegelijkertijd een strategie ontwikkelen om Fn14 te stimuleren met voorlopers van biologische medicijnen om de impact van immuuntherapie te vergroten.
G. Omschrijving stappen nodig om resultaat te implementeren
Indien er overtuigend bewijs wordt gevonden dat met biologische medicijnen immuuntherapie in celkweek en muizen significant gestimuleerd kan worden, zullen we mogelijkheden onderzoeken om dergelijke medicijnen te gaan ontwikkelen. Dan kan via samenwerking met farma of bijvoorbeeld via het starten van een spinoff company.