Een prospectieve gerandomiseerde studie tussen gehypofractioneerde radiotherapie in 5 bestralingen met extra hoge dosis of standaardbehandeling met 20 bestralingen

Achtergrond en probleemstelling
Uitwendige radiotherapie is één van de standaard behandelopties voor patiënten met gelokaliseerd hoog-risico prostaatcarcinoom. Tot enkele jaren geleden waren dit lange behandelschema’s met 35‐40 dagelijkse bestralingen in fracties van 2 Gy tot een dosis van 74-78 Gy. Verscheidene grote gerandomiseerde onderzoeken hebben laten zien dat een kortere behandeling serie met gehypofractioneerde radiotherapie in fracties 2,5-3,4 Gy vergelijkbare uitkomsten geeft. Daarom is een behandeling met 20 bestralingen tot een dosis van 60-62 Gy de huidige standaard [Morgan 2018]. Aangemoedigd door het succes van hypofractioneren is de nieuwe trend het z.g. extreme hypofractioneren, ook wel stereotactische radiotherapie genoemd (SBRT). SBRT biedt enorme voordelen voor de patiënt, voor de belasting van bestralingsafdelingen en kosten. Het meest gebruikte schema voor prostaat SBRT is 5 fracties van 7 à 7,25 Gy. Voor het laag en gunstig intermediair risico prostaatcarcinoom zijn de uitkomsten na SBRT vergelijkbaar met die na standaard radiotherapie en zijn de bijwerkingen acceptabel. Daarom wordt SBRT voor het laag en gunstig intermediair risico (IM) prostaatcarcinoom internationaal geaccepteerd als alternatief [Morgan 2018] [Jackson 2019] [Widmark 2019].
Voor het ongunstig IM (hier gedefinieerd als IM met ISUP-graad 3) en HR-prostaatcarcinoom geeft verhoging van de dosis een betere uitkomst. Vanwege dosis limiterende toxiciteit was voor conventioneel gefractioneerde schema’s de maximaal haalbare dosis ongeveer 80 Gy. Aanvankelijk dacht men dat hypofractionering een mogelijkheid was om de biologisch effectieve dosis (BED) te vergroten en zo de dosis ‘biologisch’ te kunnen escaleren, helaas bleek dit niet het geval. Er lijkt met hypofractioneren een plateau in effectiviteit te worden bereikt bij een BED van ongeveer 80 Gy [Vogelius 2018]. Recent heeft de conventioneel gefractioneerde multicentrische gerandomiseerde fase III FLAME trial aangetoond dat bij overwegend hoog risico prostaatkanker patiënten dosis escalatie met een focale boost op de tumor tot 95 Gy de kans verkleint dat de kans dat de ziekte binnen vijf jaar terugkomt, dit zonder extra bijwerkingen [Kerkmeier 2021]. Echter, gezien de vele voordelen van hypofractionering voor zowel patiënt als bestralingsafdelingen wordt de FLAME behandeling niet overgenomen als nieuwe standaard.
Voor het ongunstig intermediair (IM) en hoog risico (HR) prostaatcarcinoom is de waarde van SBRT nog niet bewezen. [Morgan 2018] [Jackson 2019]. The FLAME trial laat zien dat een hogere dan standaard BED een voorwaarde is voor optimale biochemische controle [Kerkmeier 2021]. Post-SBRT biopsie studies zijn suggestief voor een dosis-effect relatie met betere uitkomst bij dosis > 40 Gy [Meshman 2020] [Zelefsky 2021]. Het is dus aannemelijk dat bij SBRT voor ongunstig IM en HR-prostaatcarcinoom een hogere dosis nodig is. Een recente meta-analyse van 14 gerandomiseerde studies naar fractionering en dosis escalatie bij prostaatcarcinoom doet de suggestie van een afnemende BED bij toenemende fractiegrootte voor SBRT [Vogelius 2020]. Het is dus nog maar de vraag of het wel mogelijk is om bij SBRT de effectiviteit te vergroten door de dosis te escaleren.
Bij standaard SBRT op de hele prostaat is dosis escalatie gelimiteerd tot 5 x 8 Gy vanwege onacceptabele bijwerkingen bij dosis > 40 Gy [Quon 2018] [Kim 2014]. Een effectieve manier om dosis escalatie mogelijk te maken zonder toename in toxiciteit is de FLAME techniek, een extra dosis op de op MRI zichtbare tumor daarbij rekening houdend met de maximaal aanvaardbare dosis op de gezonde omliggende organen. Als vervolg op de FLAME trial hebben we de Hypo-FLAME trial gedaan. In dit fase II onderzoek zijn 100 patiënten met IM en HR PCA behandeld met SBRT in 5-wekelijkse fracties van 7 Gy op de prostaat tot 35 Gy, met een focale boost tot 50 Gy op de op MRI zichtbare tumor. De gerapporteerde acute toxiciteit, het primaire eindpunt, was niet meer dan gebruikelijk en ernstige bijwerkingen (≥ Graad 3) zijn niet gezien [Draulans 2020]. Daarom kan het Hypo-FLAME schema veilig worden toegepast.
Verkorting van de totale behandeling speelt mogelijk een rol bij de effectiviteit van SBRT en een schema waarin de behandeling om de dag wordt gegeven is internationaal geaccepteerd als standaard [Quon 2018]. In het vervolgonderzoek van Hypo-FLAME, de huidige Hypo-FLAME 2.0 trial, onderzoeken we of het ook mogelijk is de behandelduur van Hypo-FLAME te verkorten van 29 naar 19 dagen/2 fracties per week. De resultaten van Hypo-FLAME 2.0 worden medio 2022 verwacht.

Onderzoeksrichting/ voorgestelde oplossing
In de gerandomiseerde vervolgstudie Hypo-FLAME 3.0 willen we effectiviteit van het Hypo-FLAME schema bevestigen, door deze behandeling te vergelijken met de huidige standaardbehandeling van 20 x 3,1 Gy.
Relevantie
Onze studie draagt bij aan de belangrijke missie van het KWF “betere behandeling voor elk type kanker”. Het primaire eindpunt van onze studie is een betere lange-termijn controle dan de huidige standaardbehandeling. Doordat we dit ook nog eens doen in veel minder behandelingen, nl. 5 i.p.v. 20, levert Hypo-FLAME 3.0 een bijdrage op weg naar een effectievere en minder belastende behandeling.

Onderzoeksvraag
Leidt behandeling met het Hypo-FLAME schema (SBRT 5 x 7Gy/10Gy) tot een betere 5 jaar biochemische progressievrije overleving dan de huidige standaardbehandeling met 20 x 3,1 Gy?
Daarnaast wordt het effect bestudeerd op toxiciteit en kwaliteit van leven.
Onderzoeksopzet
Het betreft een multicentrisch gerandomiseerd fase III onderzoek, waarbij geloot wordt tussen SBRT 5 x 7Gy/10Gy (Hypo-FLAME, de studie arm) of 20 x 3,1 Gy (de standaard arm).
Verwachtte uitkomsten en stappen die nodig zijn om het resultaat te implementeren
We verwachten dat de Hypo-FLAME behandeling superieur gaat zijn aan de standaardbehandeling. De techniek van Hypo-FLAME is complexer dan gewone radiotherapie. Vanwege de multicenteropzet van trial een maakt training en kwaliteitscontrole essentieel onderdeel uit van Hypo-FLAME 3.0 trial. De ervaringen die we hierbij zullen opdoen kunnen worden gebruikt voor implementatie van de Hypo-FLAME techniek in de dagelijkse praktijk. Wij zullen de resultaten van onze studie bespreken binnen onze nationale samenwerkingsverbanden (zoals ons landelijk platform voor radiotherapie bij urologische tumoren) en presenteren op (inter)nationale congressen.
Als Hypo-FLAME in 5 behandelingen inderdaad superieur is aan de standaard 20 behandelingen, dan is Hypo-FLAME een erg attractief nieuw alternatief. Daarom verwachten wij, ervan uitgaande dat Hypo-FLAME inderdaad superieur gaat zijn, dat deze behandeling vrij eenvoudig en wijdverbreid geïmplementeerd zal gaan worden binnen en buiten Nederland.