Een gerandomiseerde trial naar aanvullende lokale behandeling met hoge precisie bestraling bij patiënten met een geïsoleerd lokaal recidief alvleesklierkanker

Gerichte Gift
lopend

Onderzoekssamenvatting

Achtergrond
Alvleesklierkanker (pancreascarcinoom) neemt in de westerse wereld binnen de kanker-gerelateerde sterfte momenteel de derde plaats in. De standaardbehandeling bestaat uit operatieve verwijdering van de tumor, gevolgd door postoperatieve chemotherapie. Jaarlijks worden in Nederland zo’n 600 patiënten vanwege een pancreascarcinoom geopereerd. Toediening van chemotherapie vóór of na de operatie heeft geleid tot verlenging van de ziektevrije overleving en vermindering van terugkeer van ziekte (recidief). Desondanks ontwikkelt 80% van de patiënten binnen twee jaar na operatie een recidief. Ondanks het beschikbaar worden van enkele nieuwe behandelopties de afgelopen jaren is de gemiddelde overleving na vaststellen van een recidief pancreascarcinoom nog steeds slechts 3-9 maanden.

Probleemstelling
Bij 20-30% van alle patiënten met een recidief pancreascarcinoom is er sprake van een geïsoleerd lokaal recidief. Dit betekent dat het pancreascarcinoom alleen in het operatiegebied is teruggekeerd op de plaats waar zich voor de operatie de tumor bevond, zonder dat er sprake is van uitzaaiingen op afstand. Huidige behandelopties voor patiënten met een geïsoleerd lokaal recidief pancreascarcinoom zijn chemotherapie met als doel het verlengen van het leven, zonder te kunnen genezen, en ‘best-supportive-care’ gericht op het bestrijden van symptomen. Patiënten met een geïsoleerd lokaal recidief pancreascarcinoom ervaren echter vaak veel klachten, zoals pijnklachten, (darm)verstopping ten gevolge van lokale tumor(door)groei en een slechte voedingstoestand, wat hun kwaliteit van leven aanzienlijk vermindert. Ondanks dat de overleving bij patiënten met een recidief pancreascarcinoom voornamelijk wordt bepaald door de mate van ziekteverspreiding door het lichaam (uitzaaiingen), zou aanvullende lokale behandeling voor deze patiënten zodoende van meerwaarde kunnen zijn ten opzichte van chemotherapie alleen.

Onderzoeksrichting / voorgestelde oplossing
Een veelbelovende, veilige en niet-invasieve lokale behandelmethode met relatief milde bijwerkingen is lokale hoge precisie bestraling (stereotactic body radiation therapy [SBRT]). Naar aanleiding van recente (technische) ontwikkelingen is er binnen de behandeling van patiënten met pancreascarcinoom de laatste jaren dan ook een toegenomen belangstelling voor SBRT ontstaan. Enkele studies suggereren dat SBRT zou leiden tot verbetering van de lokale ziektecontrole en verlichting van klachten, wat mogelijk een gunstig effect heeft op zowel de overleving als op de kwaliteit van leven. Met deze studie wordt de waarde van deze bestraling in aanvulling op standaard chemotherapie onderzocht, om de behandeling van patiënten met geïsoleerd lokaal recidief pancreascarcinoom te verbeteren.

Relevantie
Lokale behandeling van geïsoleerd lokaal recidief pancreascarcinoom met SBRT zou, in aanvulling op chemotherapie, zowel de overleving als de kwaliteit van leven van patiënten met een geïsoleerd lokaal recidief pancreascarcinoom kunnen verbeteren, door verbetering van de lokale ziektecontrole.

Onderzoeksvragen

  • Verbetert SBRT bij patiënten met een geïsoleerd lokaal recidief de overleving?
  • Verbetert SBRT bij patiënten met een geïsoleerd lokaal recidief de kwaliteit van leven?
  • Is aanvullende lokale behandeling met SBRT bij alle patiënten met een geïsoleerd lokaal recidief haalbaar?  
  • Hoe wordt SBRT door patiënten verdragen?
  • Hoe is de reactie van de tumor op SBRT, beoordeeld middels CT-beeldvorming?
  • Welke bijwerkingen van SBRT worden op de korte en lange termijn ervaren?
  • Wat is de (lokale) progressievrije overleving en overleving zonder uitzaaiingen op afstand na behandeling met SBRT?
  • Wat zijn redenen dat patiënten niet in aanmerking komen voor SBRT, of worden uitgesloten van deelname?

Onderzoeksopzet
Het studiedesign betreft een nationale, multicenter gerandomiseerde interventietrial, welke wordt opgezet volgens het ‘cohort multiple randomized controlled trial (cmRCT)’-design. Met dit design is bij andere landelijke cohorten reeds positieve ervaring opgedaan, zoals bij het Prospectief Landelijk ColoRectaal cohort (darmkanker; PLCRC). De trial wordt uitgevoerd binnen een reeds bestaand landelijk prospectief cohort (Dutch Pancreatic Cancer Project; PACAP), waaraan alle Dutch Pancreatic Cancer Group (DPCG) centra deelnemen. Patiënten die deelnemen aan het PACAP-cohort hebben toestemming gegeven om in de toekomst geloot te mogen worden voor studies waarvoor zij in aanmerking komen. Zij zijn ervan op de hoogte dat zij hiertoe nieuwe interventies aangeboden kunnen krijgen. Zij zijn er tevens van op de hoogte dat zij zich ieder moment zonder opgave van reden kunnen terugtrekken van verdere deelname.
In deze studie wordt onderzocht of SBRT in aanvulling op chemotherapie leidt tot verbetering van de overleving na vaststellen van het recidief. Hiertoe worden PACAP-deelnemers met een geïsoleerd lokaal recidief pancreascarcinoom, die stabiele ziekte hebben onder minimaal twee maanden chemotherapie, gerandomiseerd tussen doorgaan met chemotherapie alleen (controlearm) of SBRT gevolgd door chemotherapie (interventiearm). In overeenstemming met de huidige dagelijkse praktijk zijn er twee mogelijkheden wat betreft het chemotherapiebehandelschema, afhankelijk van de conditie van de patiënt: Gemcitabine in combinatie met Nab-Paclitaxel of FOLFIRINOX. Patiënten met stabiele ziekte worden vervolgens gerandomiseerd tussen de volgende twee behandelstrategieën:

  1. continueren van chemotherapie zonder aanvullende lokale behandeling (controlearm);
  2. lokale behandeling met 5 maal 8 Gy SBRT binnen zes weken na evaluatie van de tumor respons, waarna continueren van de chemotherapiebehandeling (interventiearm).

Tijdens chemotherapiebehandeling zal elke 2 maanden een CT-scan worden gemaakt. Na het staken van de behandeling zal na 3 maanden, 6 maanden en elke daaropvolgende 6 maanden een CT-scan worden verricht. De totale studie-gerelateerde follow-up bedraagt 18 maanden vanaf het moment van randomisatie. Het primaire eindpunt is overleving na vaststellen van het recidief. Secundaire eindpunten zijn door de patiënt gerapporteerde kwaliteit van leven, haalbaarheid en verdraagbaarheid van SBRT, behandelrespons en lokale ziektecontrole na SBRT gemeten middels CT-beeldvorming, acute en late toxiciteit, overleving zonder (lokale) voortschrijding van ziekten, overleving zonder afstandsmetastasen, en redenen dat patiënten niet in aanmerking komen voor SBRT of worden uitgesloten van deelname. In totaal zullen 126 patiënten worden geïncludeerd gedurende 2.5 jaar. Patiënten zullen na randomisatie gedurende 18 maanden worden vervolgd.

Verwachte uitkomsten
Naar verwachting zullen patiënten na aanvullende lokale behandeling middels SBRT door betere lokale ziektecontrole een betere overleving hebben en een betere kwaliteit van leven ervaren.

Omschrijving van de stappen die nodig zijn om het resultaat te implementeren
De resultaten van deze studie zullen worden gepresenteerd in één of meerdere artikelen, die worden ingediend bij internationale, high-impact, peer-reviewed tijdschriften. Daarnaast zullen de resultaten worden gepresenteerd op internationale congressen. Ook zullen de uitkomsten worden besproken op de DPCG-vergadering en andere relevante nationale bijeenkomsten. Uiteindelijk zullen de resultaten worden opgenomen in de landelijke richtlijn, ten behoeve van de implementatie in de dagelijkse praktijk.