Een centrale immunomonitoring unit voor het verbeteren van de immunotherapie van kanker

Over de laatste tien jaar is immunotherapie een steeds breder inzetbare en veelbelovende behandelmethode gebleken voor steeds meer patiënten met verschillende vormen van kanker. Bij immunotherapie wordt het afweersysteem van de patiënt in stelling gebracht tegen kanker. Dit kan leiden tot het duurzaam elimineren van tumoren. Vooral patiënten met melanoom, de meest agressieve vorm van huidkanker, of patiënten met bepaalde vormen van leukemie of lymfoom (bloed- of lymfeklierkanker), hebben veel baat van immunotherapie. Zij kunnen in sommige gevallen genezen worden, zelfs in al vergevorderde stadia van hun ziekte. Helaas geldt dit nog maar voor een minderheid van patiënten en zijn er ook patiënten met kanker die helemaal niet reageren op immunotherapie of die na aanvankelijk wel te reageren toch resistentie tegen de therapie ontwikkelen. Bovendien lopen deze patiënten wèl het risico bijwerkingen te krijgen van de immunotherapie. Deze bijwerkingen behelzen ontstekingen en aan autoimmuniteit gerelateerde verschijnselen, en kunnen soms ernstige vormen aannemen. Om ervoor te zorgen dat meer patiënten baat gaan hebben van immunotherapie met zo min mogelijk bijwerkingen, is het van groot belang dat het functioneren van hun afweersysteem in alle mogelijke facetten onderzocht wordt in het laboratorium, zowel vóór als tijdens de behandeling. De kennis die met deze “immunomonitoring” vergaard wordt stelt onderzoekers in staat om immunotherapie te verbeteren of in meer effectieve combinaties met andere behandelingen in te zetten om zo de kansen van patiënten op genezing te vergroten en mogelijke bijwerkingen zoveel mogelijk te beperken.

Onderzoeksrichting/voorgestelde oplossing

Omdat het van cruciaal belang is onze kennis van het reageren van het afweersysteem van individuele patiënten op immunotherapie te verdiepen, is er een consensus in het veld dat iedere klinische immunotherapie studie gepaard zou moeten gaan met een immunomonitoring programma. Het is essentieel dat we zoveel mogelijk leren van de afweerrespons van de patiënt op de immunotherapie en hoe de immuun-status van de patiënt vóór de behandeling de uitkomst zou kunnen hebben beïnvloed. Om dit te verwezenlijken is het belangrijk een gecentraliseerde immunomonitoring unit in te richten waar onderzoekers via gestroomlijnde methodes (uiteindelijk afgestemd tussen verschillende instituten en klinische studies) afweer functies kunnen monitoren en vergaarde data centraal op kunnen slaan. Zo kunnen onderzoekers tot een betrouwbaar overzicht en nieuwe inzichten komen t.a.v. de onderliggende biologische werkingsmechanismen. Dit stelt ons in staat betrouwbare conclusies te trekken die tot nieuwe en/of verbeterde therapieën kunnen leiden. Bovendien kan dit leiden tot de identificatie van immuun parameters met voorspellende waarde voor de kans op een goede respons op therapie. Op basis hiervan kunnen patiënten dan in de toekomst geselecteerd worden voor specifieke therapieën waarop ze de grootste kans hebben goed te reageren. Dit zal leiden tot meer effectieve behandelingen met minder bijwerkingen en een betere kwaliteit van leven voor patiënten met kanker.

De overkoepelende doelstelling van dit infrastructuur voorstel is daarom een duurzame immunomonitoring unit operationeel te krijgen in het kader van een kanker immunotherapie centrum, onlangs opgericht in het Cancer Center Amsterdam op de campus van het VU medisch centrum.

Relevantie

   Relevantie KWF
Het voorgestelde infrastructuur project draagt in hoge mate bij aan de missie van het KWF, namelijk door 1) het bevorderen dat alle vormen van kanker beter behandelbaar worden en 2) een betere kwaliteit van leven voor kankerpatiënten te bewerkstelligen.

Relevantie doelgroep
Het faciliteren van het verzamelen van bloed en weefsels van patiënten en het monitoren en analyseren van de afweerrespons bij patiënten die immunotherapie ondergaan (óf als standaard therapie, óf in het kader van een klinische studie) zal nieuwe en belangrijke inzichten verschaffen in de onderliggende biologische werkingsmechanismen. Deze nieuw verworven inzichten zullen het mogelijk maken effectievere immunotherapeutische strategieën te ontwerpen, toegesneden op bepaalde vormen van kanker, en bovendien de ernstige bijwerkingen van deze behandelingen te beperken. Dit sluit nauw aan bij de behoefte van patiënten met kanker aan een behandeling die het potentieel heeft een duurzame respons te geven met een optimale kwaliteit van leven, d.w.z. goed verdraagbaar en zonder blijvende nadelige gevolgen. Immunotherapie heeft als geen andere therapie de belofte dit waar te kunnen maken. Het belang van ons voorstel is dat de op te zetten immunomonitoring unit een innovatieve bijdrage zal leveren aan het waarmaken van deze belofte voor een groter aantal patiënten.

Relevantie maatschappij
Behalve het sparen van productieve levensjaren (d.w.z. toegenomen arbeidsmarktparticipatie) kan het voorgestelde onderzoek ook leiden tot een aanzienlijke kostenbesparing en het verlichten van de financiële druk op ons zorgstelsel. Door immunotherapie effectiever in te zetten (b.v. lokaal in lagere doseringen) kan veel geld bespaard worden op deze dure vorm van kankertherapie.

Onderzoeksvragen

Specifieke doelen van het uit te voeren onderzoek zijn:

1. Het ontwikkelen van geharmoniseerde methodes voor het analyseren van de afweerrespons tegen kanker in klinisch en translationeel onderzoek. Tevens zal de immunomonitoring unit begeleiding bieden aan klinische onderzoekers bij de selectie van geschikte toepasbare technieken voor het monitoren van patiënten die deelnemen aan een klinische studie. Tenslotte zal de unit ook logistieke ondersteuning bieden met betrekking tot 1) het verzamelen en opslaan van weefsel en bloed monsters, 2) gegevens analyse en 3) rapportage.
2. Het bepalen van de immuun-modulerende effecten van behandelingen en deze relateren aan therapeutische werkzaamheid en bijwerkingen.
3. Het onderzoeken van gemeenschappelijke en/of verschillende afweermechanismen bij de behandeling van verschillende soorten van kanker, om zo nieuwe behandelstrategieën en voorspellende immuun-parameters te identificeren.

Uiteindelijk zal dit kunnen leiden tot een optimale behandelstrategie voor iedere individuele patiënt (“personalized treatment”).

Onderzoeksopzet

In 4 stappen/werkpakketten willen we binnen vier jaar de hierboven vermelde doelstellingen behalen.

1. Biobanking. In jaar 1 zullen we in samenwerking met reeds operationele weefsel en bloed biobanken in het Amsterdam UMC een viabele tumorweefselbank opzetten om levende cellen, zowel van bloed als verkregen van tumoren en bijbehorende lymfeklieren van patiënten met kanker, op te slaan. Wij streven ernaar deze bloed en weefselafnames zowel vóór als tijdens de behandeling te plannen. Dit waardevolle klinische materiaal zal zowel immunomonitoring als meer fundamentele lab studies naar de werking van immunotherapie mogelijk maken.
2. Systemisch immunomonitoring. In jaar 1 zal een pakket aan state-of-the-art gestandaardiseerde methodes samengesteld worden om de systemische afweerrespons in bloed te kunnen bestuderen, zowel op celniveau als eiwitniveau. Veel van deze methodes zijn al operationeel in de participerende labs van het Amsterdam UMC en we verwachten dan ook binnen één jaar een pakket aan te kunnen bieden om te implementeren in klinische “demonstrator” studies (zie Stap 4 hieronder). Gedurende de looptijd van dit project (en daarna) zal dit pakket voortdurend aangepast en geoptimaliseerd worden volgens de meest recente wetenschappelijke inzichten. Bovendien zullen middels bio-informatica innovatieve en gebruikersvriendelijke analysemethodes ontwikkeld en beschikbaar gemaakt worden.
3. Spatiële (ruimtelijke) immunomonitoring. Naast bloed zal ook de samenhang en positionering van verschillende afweercellen in tumoren en lymfeklieren bepaald worden. Hiervoor zullen wij gebruik maken van hoogst informatieve beeldvormende technieken gebaseerd op het aankleuren van grote aantallen eiwitten, in het inwendige van individuele cellen. Dit zijn zeer innovatieve technieken die nog in ontwikkeling zijn en waarvoor we tevens (met de steun van KWF) nieuwe apparatuur zullen aanschaffen. We verwachten na jaar 3 deze technieken (en daarvoor speciaal ontworpen bioinformatische analyse methodes) beschikbaar te hebben voor implementatie in klinische studies.
4. Het implementeren van biobanking en de immunomonitoring pakketten in klinische demonstrator studies. Vanaf jaar 2 zullen klinische studies uitgevoerd worden die als “demonstrator studies” dienst zullen doen om te aan te tonen dat de ontwikkelde immunomonitoring pakketten operationeel zijn en waardevolle data kunnen opleveren om daarmee immunotherapieën verder te kunnen ontwikkelen en optimaliseren. Hierbij zullen we ons op twee doelstellingen richten 1) het lokaal toedienen van zogenaamde immuun-checkpoint remmers om bij gelijke therapie effectiviteit minder gegeneraliseerde bijwerkingen te krijgen (met name bij melanoom) en 2) het combineren van immunotherapie met (radio-)chemotherapie om zo de therapeutische effectiviteit in non-melanoom tumor types te verhogen (met name in long-, slokdarm-, en maagkanker). In deze studies zal ook PET-imaging plaatsvinden: middels scans van zwak radio-actieve tracers zullen immuun parameters en/of afweercellen in de patiënt gevisualiseerd worden en gerelateerd aan immunomonitoring bevindingen. Alle verkregen data zullen in centrale bestanden opgeslagen worden voor geïntegreerde analyses.

Verwachte uitkomsten

We verwachten de volgende uitkomsten van de hierboven beschreven onderzoeksopzet:

1. Operationele immunomonitoring methodes voor profilering van individuele afweercellen in bloed en in tumoren en lymfeklieren
2. Nieuwe inzichten in werkingsmechanismen die ten grondslag liggen aan de werkzaamheid van, en de resistentie tegen, immunotherapieën
3. Nieuwe immuun parameters (biomarkers) voor de voorspelling van klinische effectiviteit of bijwerkingen van immunotherapieën
4. Een centrale database van verkregen klinische en immuun parameters
5. Geoptimaliseerde selectie van patiënten om in de nabije toekomst optimaal klinisch voordeel te behalen van immunotherapieën (en onnodige blootstelling aan bijwerkingen te voorkomen)

Omschrijving stappen nodig om resultaat te implementeren

Als dit voorgestelde project zal voldoen aan de verwachte uitkomsten (zoals hierboven beschreven) kunnen de ontwikkelde systemische en spatiële immunomonitoring pakketten onmiddellijk verder uitgerold worden. We hebben reeds een business plan opgesteld om de immunomonitoring unit financiëel zelf-bedruipend te maken en zo duurzaamheid te garanderen. We verwachten zowel door onderzoekers geïnitieerde als door de farmaceutische industrie gesponsorde klinische studies tegen betaling te gaan immunomonitoren. We zullen ook aansluiting zoeken bij andere nationale bio-bank en immuun-profilering initiatieven om tot nationaal geharmoniseerde meet en analyse methodes te komen.