Drug Rediscovery Protocol (DRUP)

lopend

Onderzoekssamenvatting

Doelgerichte therapie wordt steeds meer met succes toegepast in de oncologie. Echter, patiënten met een ‘actionable’ moleculaire variant hebben alleen toegang tot deze therapieën als hun tumortype binnen de geregistreerde indicatie van het betreffende medicijn valt. Buiten de indicatie om (off-label) worden deze medicijnen niet vergoed. Dit beperkt een verdere benutting van deze medicijnen en daardoor ook de kennis over (on)werkzaamheid van deze middelen buiten de geregistreerde indicatie. Dit is vooral relevant voor kleine (sub)groepen patiënten, die of een zeldzame vorm van kanker hebben of voor patiënten met een vaak voorkomende vorm van kanker, maar daarbinnen tot een subgroep met een zeldzame ‘actionable’ moleculaire variant behoren. Deze beide zeldzaam voorkomende groepen van patiënten krijgen nu of geen therapie of worden behandeld met een medicijn als de farmaceut die beschikbaar wil stellen, zogenaamd compassionate use. Echter bij deze compassionate use inzet van doelgerichte medicatie buiten de geregistreerde indicatie worden behandeluitkomsten doorgaans niet systematisch verzameld en geanalyseerd. Hierdoor kunnen ineffectieve behandelingen herhaaldelijk voorgeschreven blijven worden en effectieve behandelstrategieën onopgemerkt blijven en zijn daarmee niet beschikbaar voor iedere patiënt. Juist voor patiënten met zeldzame vormen van kanker en kleine subgroepen van patiënten met een ‘actionable’ moleculaire variant bij een veel voorkomende tumor beperkt dit de behandelmogelijkheden.

Het Drug Rediscovery Protocol (DRUP) is er dan ook op gericht om patiënten op basis van hun moleculaire tumorprofiel, met inachtneming van het histologische tumortype, toegang te bieden tot doelgerichte therapie. De effectiviteit en toxiciteit van deze therapie (bij off-label gebruik) kan hierdoor systematisch in kaart gebracht worden en daarmee sneller beschikbaar komen voor patiënten bij gebleken effectiviteit.

De DRUP-studie is een prospectieve, niet gerandomiseerde studie met meerdere parallelle cohorten. Patiënten komen in aanmerking voor deelname als er sprake is van een vergevorderde of gemetastaseerde maligniteit, progressieve ziekte na reguliere standaardlijnen, en een bekend tumorprofiel. Het tumorprofiel moet een moleculaire variant tonen, waarbij doelgerichte therapie kan worden gegeven met een van de beschikbare studiemedicamenten (‘actionable’). Voor start van de behandeling dient een tumorbiopt afgenomen te worden om later biomarker analyses te kunnen verrichten. Na start behandeling worden patiënten vervolgd voor uitkomstmaten aangaande effectiviteit en toxiciteit.

Het protocol is opgezet volgens een Simon-like-two-stage ‘admissible’ monitoring plan. Per cohort worden initieel acht patiënten geïncludeerd; indien ≥1 patiënt goed op de behandeling reageert, wordt het cohort uitgebreid tot 24 patiënten. Indien ≥5 patiënten goed op de behandeling reageren, wordt het cohort beschouwd als een ‘potentieel succesvol cohort’, waarbij de mogelijkheid bestaat om de eerdere resultaten te valideren in een expansie cohort. Het protocol is in September 2016 door de METC goedgekeurd en sindsdien hebben >1200 patiënten doelgerichte medicamenten voorgeschreven gekregen die anders niet beschikbaar waren, waarbij circa 30% van deze patiënten baat van de behandeling hadden.

Gezien de complexiteit en uitgebreid van het protocol zijn er vele stakeholders betrokken. De eindgebruikers hebben allen baat bij dit protocol en vele van hen vallen onder de primaire stakeholders:

  • Patiënten krijgen toegang tot potentieel effectieve behandelingen
  • Behandelaren kunnen ervaring opdoen met precisie geneeskunde en kennis vergaren over  bestaande therapieën
  • Farmaceuten ontvangen data m.b.t. hun medicatie en kunnen de indicatie van hun medicijnen wellicht uitbreiden
  • Instanties, omdat DRUP de mogelijkheid biedt systematische data te vergaren die bij off-label behandeling, buiten studieverband om, verloren was gegaan.

Het is de ambitie om het DRUP-platform duurzaam te verankeren in de Nederlandse zorg als een alternatieve manier om potentieel effectieve medicatie aan patiënten beschikbaar te stellen en tegelijkertijd behandeluitkomsten vast te leggen en te bepalen of er meerwaarde zit in deze behandelingen buiten het label om. Dit willen we bereiken door het huidige DRUP-platform niet alleen te continueren en te professionaliseren, maar ook door het aantal beschikbare medicamenten zo groot mogelijk te maken en landelijke toegankelijkheid voor patiënten te waarborgen. Daarnaast zal specifieke aandacht gegeven worden aan het handhaven, het valideren en het implementeren van de beschikbare middelen in DRUP. Er zal, gezien de zeldzaamheid van de tumortypes en/of moleculair varianten die voor behandeling in aanmerking komen, ook veel aandacht gegeven worden aan de Europese samenwerking omdat dit een belangrijke bijdrage kan geven aan het sneller voltooien van cohorten met zeldzame combinaties van target en tumor type. In de afgelopen jaren is er vanuit DRUP ingezet op een nauwe en succesvolle samenwerking met ZINL. Dit werpt al de eerste vruchten af voor het eerder beschikbaar komen van medicatie in het standaard pakket.

Nieuws en resultaten

54 patiënten met uitgezaaide tumoren met fouten in verschillende DNA-herstelgenen kregen de PARP-remmer olaparib. Dit medicijn voorkomt dat kankercellen DNA-schade kunnen repareren. De gevoeligheid voor de behandeling verschilde sterk per gen. Patiënten met een CDK12-mutatie hadden soms baat bij de behandeling, maar bij ATM- en PPP2R2A-mutaties werkte olaparib nauwelijks. Er werden geen nieuwe bijwerkingen gevonden. De resultaten laten zien dat de werking van PARP-remmers sterk afhangt van welk gen is aangetast. Brede goedkeuring voor gebruik van olaparib bij fouten in de DNA-reparatie is waarschijnlijk niet terecht.