De zwaarste dobber: aangepaste therapie voor T cel lymfoblastische lymfomen aangedreven door NOTCH1 fusies

T-cel lymfoblastair lymfoom (T-LBL) is een vorm van kanker die uitgaat van onrijpe T-cellen. T-LBL is als groep verantwoordelijk voor een kwart van alle non-Hodgkin lymfomen (NHL) in de kinderleeftijd. De tot nu toe gevonden genetische veranderingen hebben nog niet tot nieuwe behandelingen geleid. Wanneer de ziekte terugkeert, is genezing vrijwel niet meer mogelijk. 

Onderzoeksrichting/voorgestelde oplossing

Onlangs ontdekte onze groep nieuwe gen fusies in de tumor van kinderen met T-LBL waarbij het NOTCH1 gen gekoppeld is aan tenminste drie verschillende partners. T-LBL patiënten met deze NOTCH1 fusies hebben een grote kans op terugkeer van ziekte zonder goede kans op genezing. Bijna alle kinderen met T-LBL die de ziekte terugkrijgen hebben een dergelijke NOTCH1 fusie. Om een nieuwe behandeling te ontwikkelen is het nodig om te begrijpen waarom de gewone behandeling niet werkt bij deze kinderen. 

Relevantie

Momenteel is onbekend waarom NOTCH1-fusies bij kinderen met T-LBL leiden tot een extreem slechte kans op genezing. Daarnaast is zowel de gewone behandeling als de behandeling bij terugkeer van ziekte zeer schadelijk voor de patiënt. Onderzoek naar nieuwe behandelmogelijkheden is daarom van het grootste belang. 

Onderzoeksvragen

We willen de mechanismen van het falen van de behandeling bij NOTCH1-fusie-positieve T-LBL ontrafelen. Daarnaast willen we onderzoeken welke veel gebruikte middelen wel effectief zijn. Vervolgens willen we bekijken of we nieuw ontdekte aangrijpingspunten kunnen beïnvloeden met gerichte medicijnen. Het remmen van het NOTCH1 pad in deze VHR groep zou hier een voorbeeld van kunnen zijn. 

Onderzoeksopzet

Voor dit onderzoeksvoorstel hebben we drie hoofddoelstellingen vastgesteld:

1. Het ontwikkelen van (hoog risico) NOTCH1 fusie model cellijnen en patiënt-verkregen xenograft modellen waarin we de effecten van NOTCH1 fusies vergelijken met (laag risico) T-LBL patiënten met NOTCH1 mutaties. 
2. Het ontrafelen van de mechanismen die tumorontwikkeling en therapiefalen veroorzaken in deze verschillende NOTCH1 fusie-positieve T-LBL modellen. 
3. Onderzoeken welke momenteel veel gebruikte middelen of combinaties van middelen effectief zijn en welke niet. Daarnaast willen we nieuwe aangrijpingspunten voor behandeling onderzoeken. Een voorbeeld kan remming van het NOTCH1 pad zijn. 

Verwachte uitkomsten

We verwachten dat dit onderzoek ons een duidelijk inzicht zal geven in waarom tumorcellen van deze zeer hoog risico groep kinderen met NOTCH1 gefuseerde T-LBL slecht reageren op bestaande therapie. Vervolgens zullen we onderzoeken welke medicijnen wel, en welke medicijnen niet werken. Op basis hiervan verwachten we nieuwe, doelgerichte medicijnen of effectieve medicijncombinaties te vinden. Door reeds gebruikte effectieve medicijnen te combineren met nieuwe, meer ziekte specifieke middelen, kunnen we in de toekomst alle kinderen met T-LBL genezen met minder schade door de therapie.

Implementatie/vervolgstappen

De resultaten van deze studie zullen worden gebruikt voor het ontwerp van de volgende behandeling van T-LBL bij kinderen en jongvolwassenen in Europa. De verwachting is dat dit behandelprotocol in 2029-2030 zal starten.