De impact van tumor collageenstructuur op de regulatie van T cellen via LAIR-1

Het probleem
Immuuntherapie met checkpointremmers heeft de laatste jaren voor een grote vooruitgang gezorgd in de behandeling van kanker. Het principe van deze therapie is dat de rem afgehaald wordt van T cellen zodat ze tumorcellen gaan doden. Deze aanpak kan tot genezing leiden in patiënten die voorheen geen behandelingsopties hadden, zoals uitgezaaid melanoom of niet-kleincellig longcarcinoom. Helaas zijn er nog steeds grote groepen patiënten waarbij checkpointremmers niet het beoogde effect hebben. Dit is bijvoorbeeld het geval in tumortypes waar T cellen buiten de tumor worden gehouden. Het bindweefsel is in deze tumoren zo opgebouwd dat het heel lastig is voor T cellen om bij de tumorcellen te komen. Bindweefsel bestaat voor een groot deel uit collageen. Er zijn 28 verschillende soorten collageen, die in verschillende structuren kunnen voorkomen. Het is bekend dat de collageen samenstelling en structuur van tumoren sterk kunnen verschillen. Bovendien is de collageensamenstelling van een tumor een indicatie voor ziekteverloop en de gevoeligheid voor checkpointremmers. Fragmenten van collageen, meetbaar in het bloed van mensen met kanker, zijn eveneens een indicatie voor de gevoeligheid voor checkpointremmers. Om de effectiviteit van checkpointremmers te verbeteren is het cruciaal te begrijpen hoe collageen ervoor zorgt dat T cellen de tumor cellen niet kunnen bereiken en aanvallen.

De oplossing
Wij hebben eerder een eiwit ontdekt dat collageen herkent. Dit eiwit zit op T cellen en heet LAIR-1. Het werkt als een rem en wij hebben laten zien dat collageen afkomstig uit tumoren via LAIR-1 T cellen kan stoppen. Ook hebben we ontdekt dat de collageen fragmenten zoals die in het bloed van mensen met kanker voorkomen, T cellen afremmen. Dit impliceert dat het blokkeren van de binding van LAIR-1 aan collageen, deze rem op T cellen zou kunnen opheffen. Wij hebben inderdaad in diermodellen aangetoond dat LAIR-1 blokkers leiden tot verminderde tumorgroei. We zien dat er meer T cellen in de tumor komen die geactiveerd zijn en tumorcellen kunnen doden. Bovendien werken LAIR-1 blokkers goed samen met bestaande checkpointremmers in het remmen van tumorgroei in diermodellen. LAIR-1 blokkers zijn dus wellicht een veelbelovende oplossing voor patiënten waarin checkpointremmers niet goed aanslaan. Momenteel wordt een eerste LAIR-1 blokker uitgetest in een klinische studie. Wij werken samen met NextCure, het bedrijf dat deze blokker aan het ontwikkelen is.

Onderzoeksrichting
Collageen samenstelling en structuur verschillen tussen tumoren. Of dat leidt tot verschillen in binding aan LAIR-1 is niet bekend. We weten dat er bepaalde basisvoorwaarden zijn waaraan collageen moet voldoen om aan LAIR-1 te kunnen binden. Er is echter weinig kennis beschikbaar over de impact van verschillen in collageen structuur en samenstelling op LAIR-1 binding en functie. Wij hebben daar recent wel meer inzicht in verkregen. In onderzoek in ons laboratorium aan fibrose, ook wel verlittekening genoemd, hebben wij gevonden dat LAIR-1 binding aan collageen niet altijd betekent dat LAIR-1 ook als rem werkt. Fibrotisch collageen bindt wel aan LAIR-1 maar geeft geen remmend signaal aan de cellen door. Deze bevinding is aanleiding om te onderzoeken welk effect collageen in verschillende tumoren heeft op T cellen via LAIR-1 en welk effect LAIR-1 blokkers daarop hebben.

Hypothese en onderzoeksvragen
Onze hypothese is dat de collageen structuur in tumoren actief T cellen beïnvloedt via LAIR-1 en dat dit verschilt tussen tumoren

De kernvragen van dit project zijn:
1. Hoe beïnvloedt collageen structuur de binding en signalering via LAIR-1?
2. Hoe reguleren collageen structuren in verschillende tumoren T cellen via LAIR-1 en wat is het effect van LAIR-1 blokkers hierop?

Onderzoeksopzet
Voor vraag 1 gaan we het vermogen van verschillende collageenstructuren testen om LAIR-1 te binden en via LAIR-1 T cellen te remmen. We kijken daarbij naar collageensoort en -fragmentlengte, hoe de collageen structuren driedimensionaal zijn georganiseerd, naar veranderingen in het collageen zoals het toevoegen van extra componenten of eiwitten en naar het effect van de zuurgraad. Al deze veranderingen zijn eerder aangetoond in tumoren. We testen deze verschillende collageen structuren met behulp van technieken die we al voor eerdere studies hebben gebruikt.
Voor de tweede vraag kijken we in bepaalde tumortypes waar die collageen veranderingen voorkomen, hoe dat T cel functie beïnvloedt en of LAIR-1 blokkers daar effect op hebben. Voor T cel functie kijken we naar hoe goed T cellen zich kunnen bewegen en hoe goed ze tumor cellen kunnen doden. We doen dit door in tumor materiaal afkomstig van patiënten na biopsie of operatie te kijken hoe het collageen er precies uitziet. Met dit materiaal maken we een kweeksysteem waarin we naar de beweging en functie van T cellen kunnen kijken, in samenwerking met onderzoekers gespecialiseerd in de microscopische technieken die daarvoor nodig zijn. We gaan vervolgens de LAIR-1 blokker van NextCure testen en hebben zelf ook LAIR-1 blokkers gemaakt.
We hebben in eerste instantie gekozen voor drie verschillende tumor types, in samenwerking met daarin gespecialiseerde artsen.  Maagkanker is een veel voorkomende kanker en reageert vaak niet op checkpointremmers omdat de T cellen niet goed kunnen binnendringen. Dikke darmkanker is heel rijk aan collageen en er is al veel bekend over de collageen structuren in dit tumortype. Tenslotte richten we ons op melanoom van die patiënten waarbij checkpointremmers niet aanslaan. In die gevallen komen T cellen vaak niet goed in de tumor en bovendien worden deze ziekte gekenmerkt door een verhoogde aanwezigheid van collageenfragmenten in het bloed.

Verwachte uitkomst en toepassing
We gaan vaststellen welke collageenstructuren via LAIR-1 T cellen reguleren en hoe dit eruit ziet in verschillende tumor types. Deze kennis is nodig om in de toekomst patiënten te kunnen aanwijzen die baat zouden hebben bij behandeling met LAIR-1 blokkers. Wij voorzien dat de aanwezigheid van specifieke veranderingen in collageen in de tumor of collageenfragmenten in het bloed in de toekomst hiervoor gebruikt kunnen worden. We werken samen met twee bedrijven die zich bezighouden met de ontwikkeling van LAIR-1 blokkers en van methodes om collageen structuren te meten. Deze samenwerkingen waarborgen een snelle toepassing van onze kennis in de praktijk, waarmee dit project zal bijdragen aan de missie van KWF om alle vormen van kanker beter behandelbaar te maken.