Behandeling van lokaal gevorderde alvleesklierkanker na chemotherapie: ablatieve MRI-geleide bestraling (LAPSTAR trial)

A.     Achtergrond en probleemstelling
Alvleesklierkanker is één van de dodelijkste vormen van kanker, met een 10-jaarsoverleving van slechts 4%. Ten tijde van diagnose heeft 40% van de patiënten lokaal gevorderde alvleesklierkanker (locally advanced pancreatic cancer; LAPC). Dit houdt in dat de patiënt door uitgebreide groei van de tumor in de alvleesklier niet geopereerd kan worden. Volgens de huidige richtlijnen worden patiënten met LAPC behandeld met chemotherapie, waarbij de gemiddelde overleving slechts 15 maanden is. Het doel van deze behandeling is de tumor te verkleinen om een operatie mogelijk te maken, het ontstaan van uitzaaiingen tegen te gaan en daarmee de overleving te verlengen. Het totale aantal patiënten dat uiteindelijk geopereerd kan worden, is echter beperkt. Daarnaast blijkt een derde van de patiënten met alvleesklierkanker niet te overlijden aan uitzaaiingen, maar aan lokale tumorgroei. Bovendien gaat lokale tumorgroei gepaard met ernstige klachten, waaronder pijn en blokkade van het spijsverteringsstelsel. Dit heeft een belangrijke negatieve impact op de kwaliteit van leven. Om lokale tumorgroei bij LAPC tegen te gaan en zo lang mogelijk een goede kwaliteit van leven te behouden, is de ontwikkeling van effectieve, patiëntvriendelijke lokale behandelingen essentieel.

B.     Onderzoeksrichting/voorgestelde oplossing
Hoge precisie bestraling is een patiëntvriendelijke lokale behandeling waarmee verschillende vormen van kanker effectief worden behandeld. Met traditionele bestralingstechnieken is het echter lastig om alvleeskliertumoren met hoge precisie te bestralen. Dit komt enerzijds omdat de alvleeskliertumor en omliggende organen met traditionele technieken slecht zichtbaar zijn en anderzijds omdat organen in de bovenbuik bewegen. Dankzij de ontwikkeling van MRI-geleide bestralingstechnieken kan alvleesklierkanker tegenwoordig wel met hoge precisie worden bestraald. Deze innovatieve bestralingstechniek maakt gebruik van MRI-scans, waarmee de alvleeskliertumor en omliggende organen veel beter in beeld kunnen worden gebracht, en houdt bovendien rekening met beweging. Hierdoor kunnen alvleeskliertumoren tegenwoordig op een veilige wijze met een hogere dosis worden bestraald. Met deze hogere dosis is de kans om tumorgroei tegen te gaan groter, waarmee de kwaliteit van leven bij patiënten met LAPC zo lang mogelijk blijft behouden.  

C.     Relevantie
Ondanks veelbelovende resultaten uit verschillende kleine studies is wereldwijd het effect van bestraling, oftewel radiotherapie, bij alvleesklierkanker nog niet aangetoond. Dit, terwijl radiotherapie een belangrijke rol speelt bij de behandeling van verschillende andere kankersoorten. De opkomst van MRI-geleide bestralingstechnieken maakt hoog-gedoseerde (ablatieve) bestraling van alvleesklierkanker mogelijk. De LAPSTAR trial zal voor het eerst bewijs van hoog niveau genereren over de toegevoegde rol van ablatieve MRI-geleide bestraling aan de standaardbehandeling van patiënten met LAPC. Indien blijkt dat MRI-geleide bestraling een gunstig effect heeft op de overleving en kwaliteit van leven zal dit een grote impact hebben op de dagelijkse zorg van LAPC patiënten over de hele wereld.

D.     Onderzoeksvragen
De belangrijkste onderzoeksvraag van de LAPSTAR trial betreft: wat is het effect van ablatieve MRI-geleide bestraling op de overleving in relatief goede kwaliteit van leven (d.w.z. zonder klinische achteruitgang) bij patiënten met LAPC die initieel zijn behandeld met chemotherapie, in aanvulling op de standaardbehandeling (d.w.z. chemotherapie of best-supportive-care), vergeleken met de standaardbehandeling alleen?

Secundair zullen we kijken naar of de groepen verschillen met betrekking tot de algehele overleving, de verschillende domeinen van kwaliteit van leven, de mogelijkheid om nog andere behandelingen te ondergaan (zoals operatie, tweedelijns chemotherapie, experimentele studie-gerelateerde behandelingen etc.), de noodzaak voor palliatieve interventies (pijnmedicatie, plaatsing van een stent of aanleggen van een bypass) en kosteneffectiviteit van de behandeling.

E.      Onderzoeksopzet
De LAPSTAR trial is een studie die wordt uitgevoerd door de Dutch Pancreatic Cancer Group (DPCG; Nederlandse Alvleesklierkanker Werkgroep). Aan deze studie zullen patiënten met LAPC deelnemen die na behandeling met chemotherapie niet in aanmerking komen voor een operatie (zie ook ‘Projectplan schema en ‘Toelichting proefpersonen’). Patiënten die kunnen deelnemen aan de LAPSTAR trial worden over de studie ingelicht en gevraagd voor deelname door de behandelend arts of het studieteam. In totaal zijn er 150 deelnemers nodig. De studie is een gerandomiseerde trial, waarbij patiënten worden ingeloot voor de huidige standaardbehandeling (chemotherapie of best-supportive-care) met of zonder aanvullende MRI-geleide bestraling (75 deelnemers per groep). Patiënten die ingeloot worden voor bestraling worden in vijf behandelingen van circa 45 minuten verspreid over twee weken bestraald. De belangrijkste uitkomst is tijd tot klinische achteruitgang vanaf moment van indeling in één van de twee behandelgroepen. Klinische achteruitgang wordt bepaald aan de hand van kwaliteit van leven vragenlijsten (de ‘EORTC QLQ-C30’, ‘EORTC QLQ-PAN26’ en ‘EQ5D-5L’ vragenlijst). Deelnemers worden zodoende gevraagd om kwaliteit van leven vragenlijsten in te vullen: voorafgaand aan de behandeling, na twee weken, na vier weken en vervolgens elke twee maanden. Studie-gerelateerde controles zullen volledig in de thuissituatie plaatsvinden om de belasting van studiedeelname zoveel mogelijk te beperken. Hiervoor werken we samen met het Centre for Human Drug Research (CHDR; Centrum voor Menselijk Geneesmiddelengebruik), die digitale thuismonitoring aanbiedt aan studiedeelnemers met behulp van het Trial@Home platform. Naast een (smartphone) applicatie voor invullen van de vragenlijsten bestaat thuismonitoring uit het monitoren van de dagelijkse activiteit en hartslag met behulp van een horloge (wearable), monitoren van de slaap met een matrasonderlegger en monitoren van het gewicht met een weegschaal.

F.      Verwachte uitkomsten
We verwachten dat MRI-geleide bestraling als aanvulling op de standaardbehandeling leidt tot betere lokale tumorbehandeling dan de standaardbehandeling alleen, met als gevolg een langere overleving in relatief goede kwaliteit van leven. Naar verwachting wordt de tijd tot definitieve klinische achteruitgang met gemiddeld zeven maanden verlengd.

G.     Omschrijving stappen nodig om resultaat te implementeren
Indien blijkt dat aanvullende MRI-geleide bestraling effectief is, dan zullen we zorgen dat deze behandelstrategie in de Nederlandse richtlijn Alvleesklierkanker wordt opgenomen en daarmee als standaardbehandeling gaat gelden. Dankzij het toenemend aantal centra waarin MRI-geleide bestraling wordt toegepast, zal het gemakkelijk zijn de behandeling in Nederland te implementeren. Met dit project zullen we bovendien de werkwijze voor het MRI-geleid bestralen van alvleeskliertumoren in Nederland stroomlijnen en protocollair vastleggen, om de kwaliteit van de behandeling in verschillende centra te waarborgen. Zo verbetert dit project ook de kwaliteit van de radiotherapie voor alvleesklierkanker op landelijk niveau. Daarnaast zullen de resultaten van de LAPSTAR trial op verschillende internationale congressen worden gepresenteerd om wereldwijd zorgverleners op de hoogte te stellen van de uitkomsten van de studie.