Analyse van het mechanisme van klinisch relevante MMR mutaties met intermediaire activiteit
Onderzoekssamenvatting
DNA-mismatch-reparatie (MMR) is essentieel voor de integriteit van het genoom en heeft consequenties voor andere DNA-reparatiesystemen. Wanneer MMR niet correct plaatsvindt kan dit leiden tot kanker. Dit komt sporadisch voor in diverse vormen van kanker. Kiembaanmutaties van een van de MMR-genen betrokken bij de MutSalpha- and MutLalpha-eiwitten veroorzaken een verhoogde kans op kanker, in de vorm van Lynchsyndroom (LS), of een heftiger variant als beide kopieën aangetast zijn (constitutieve mismatch reparatie deficiëntie (CMMRD). Wanneer missense mutatie in de MMR-genen optreedt, kan dit leiden tot partieel actieve MMR-eiwitten, en daardoor ongewone effecten geven.
Onderzoeksrichting/voorgestelde oplossing
Door een gedeeltelijk actieve CMMRD-mutatie te bestuderen konden we een nieuwe stap in het MMR-mechanisme identificeren. Dit kon verklaren waarom deze mutatie een mild effect op MMR heeft. Door cryo-EM-analyse kunnen we nu voor het eerst de activatie van het MutLalpha-eiwit bestuderen en proberen te begrijpen hoe MMR herkent welke DNA-streng gerepareerd moet worden. Dit kan helpen om LS and CMMRD-mutanten te herkennen, die dit niet meer kunnen.
Relevantie
Dit onderzoek brengt aan het licht hoe gedeeltelijk actieve MMR-mutaties werken en zal helpen om betere screening en behandelingen voor patiënten met deze mutaties mogelijk te maken.
Onderzoeksvragen
Werkpakket 1: Wat is het mechanisme van partieel actieve LS- en CMMRD-varianten?
Werkpakket 2: Hoe zorgt PCNA-activatie door MutLa voor herkenning van de juiste DNA-streng?
Onderzoeksopzet
In deze studie combineren we biochemische en structuur-biologische studies om te begrijpen hoe MMR-mutaties afwijkende fenotypes kunnen geven als ze nog partieel actief zijn.
Verwachte uitkomsten
Door deze studies zullen we achterhalen op welke manieren MMR-mutaties met intermediaire activiteit nog wel en niet actief zijn. Dit zal beter in kaart brengen hoe deze klasses van LS- en CMMRD-mutaties gevolgd en behandeld moeten worden. Het zou ook handvaten moeten bieden hoe somatisch MMR verlies door zulke mutaties aangepakt kan worden.
Omschrijving stappen nodig om resultaat te implementeren
Contact met klinisch genetici die nu als adviseur betrokken zijn om resultaten in de praktijk te valideren.