Afhankelijkheid van Erk-signalering van de frequentie van geneesmiddelen toediening bij colorectale kanker

Probleem: Binnen de oncologie is dikke darmkanker wereldwijd een van de meest voorkomende doodsoorzaken. Veel tumorigene mutaties, die aan de basis van colorectale kanker liggen, veranderen iets in signaaltransductiewegen van de cel. Deze signaalroutes worden door cellen gebruikt om met elkaar te communiceren en te coördineren wanneer en waar cellen zich moeten vermenigvuldigen, differentiëren of sterven. In verschillende modelsystemen wordt benadrukt dat signaleringsroutes niet alleen informatie overbrengen middels een eenvoudig aan-uit systeem, maar ook hun dynamiek (verandering van activiteit in de tijd) kunnen gebruiken om nauwkeurig informatie te versturen. Men weet dat belangrijke drijvende mutaties van colorectale kanker specifieke signaalroutes beïnvloeden, maar de relevantie van signaleringsdynamiek in dikke darmkanker is nog niet bekend.

Doel: Hier gaan we in op de vraag welke rol de timing van chemotherapie toediening speelt bij de effectiviteit van kanker therapie en hoe signaaldynamiek bijdraagt aan deze effect. Dit zullen we onderzoeken met colorectale kanker als modelsysteem.

Doelgroep: Dikkedarmkanker is de "op twee na meest voorkomende kanker" (World Cancer Research Fund, www.wcrf.org) met 1,8 miljoen gevallen en 862 000 sterfgevallen per jaar wereldwijd (statistieken 2017, www.who.int). In Nederland waren er in 2015 15871 nieuwe gevallen en 5127 sterfgevallen ten gevolge van darmkanker (Nederlandse Kankerregistratie). De 5-jaars overlevingskans is slechts rond de 60% (Nederlandse Kankerregistratie). Colorectale kanker is afkomstig van de epitheel laag, die het lumen van de dikke darm en rectum bedekt. Afhankelijk van individuele omstandigheden, bijvoorbeeld het stadium of de locatie van de tumor, omvat de behandeling meestal chirurgie en / of chemotherapie. Alle soorten behandelingen kunnen ernstige bijwerkingen veroorzaken die de gezondheid schaden, wat ook kan leiden tot psychosociale beperkingen. Om meer gerichte therapiemogelijkheden te ontwikkelen, is het belangrijk om de biologie achter de vorming en progressie van colorectale kanker in detail te begrijpen.

Bijdrage aan de missiedoelen van KWF: Door het verrichten van fundamenteel onderzoek zullen we licht werpen op de rol en functie van signaaldynamiek in de kankerbiologie. Onze studie zal fundamentele inzichten geven in zowel de oorsprong als de progressie van kanker. Ons onderzoek zal ook bijdragen aan de ontwikkeling van nieuwe en de verbetering van bestaande therapieën, aangezien het onderzoek kijkt naar signaaldynamiek als een doelwit voor kankertherapie.

Wetenschappelijke basis: De functie van de signaaldynamiek in de juiste informatieoverdracht is eerder benadrukt. Bijvoorbeeld, in sommige cellen is de duur van een signaal of de frequentie van een oscillerend signaal (dit is verwant aan het coderen van radiosignalen door frequentiemodulatie of FM) van belang voor de beslissing of de cel deelt of sterft. Ook in de darm van de muis is de dynamiek van bepaalde signaalroutes waargenomen. Of veranderingen in deze dynamiek bijdragen tot de vorming of progressie van kanker is de vraag van het huidige voorstel. We hebben specifieke hulpmiddelen ontwikkeld om dit in ons laboratorium te onderzoeken: we hebben signaal reporters ontwikkeld waarmee we de dynamiek live kunnen volgen onder de microscoop. Tevens maken wij gebruik van het organoid-model, oftewel de kweek van mini-organen, om de dynamiek te kunnen nabootsen en gemakkelijk aan te kunnen passen. Sleutel tot functioneel onderzoek is het vermogen om de dynamiek subtiel, extern te moduleren zonder de algehele signaalactiviteit te wijzigen. We hebben een specifiek systeem opgezet (gebaseerd op ‘microfluidics’), dat de precieze controle van de signaaldynamiek in de miniorganen mogelijk maakt. We kunnen bijvoorbeeld specifiek de frequentie van signaleringsoscillaties veranderen en vragen welk effect deze frequentieverandering heeft op de organoids.

Studieontwerp: Ons onderzoek zou theoretische modelering en experimenten omvatten. Met behulp van deze hiervoor genoemde methoden en hulpmiddelen zullen we de rol van signaleringsdynamiek in het ontstaan maar ook de progressie van darmkanker onderzoeken, met als doel op lange termijn om nieuwe / aangepaste behandelingsmogelijkheden te ontwikkelen. We zullen in eerste instantie humane cellijnen en muismodellen (inclusief; cellijnen en organoids) gebruiken. We zullen testen hoe belangrijke tumorigene mutaties de dynamiek van specifieke signaalroutes beïnvloeden. We zullen dan ons ontwikkelde microfluïdische systeem gebruiken om te onthullen hoe medicijn toedieningen met een specifieke frequentie bijvoorbeeld cel proliferatie, differentiatie en apoptose beinvloeden. Op basis van deze resultaten zullen we vervolgens onze bevindingen testen in miniorganen die afkomstig zijn van menselijke darmkanker weefsels. We zullen de signaaldynamiek in darmkanker miniorganen kwantificeren in vergelijking met gezond weefsel. Uiteindelijk zullen we testen hoe de modulatie van signaaldynamiek kankergroei beïnvloedt.

Partnerschappen: We werken samen met Federica Eduati, die een expert in de modelering en het testen van kankertherapie in het lab is. Voor het succes van dit project werken we ook samen met Hans Clevers, een onderzoeker die deskundig is in het genereren, kweken en verwerken van miniorganen in het laboratorium.

Verspreiding van resultaten: We zorgen voor verspreiding van de resultaten van het voorgestelde project, voornamelijk de volgende twee punten: 1. Technologie voor het onderzoeken van signaleringsdynamiek, bijvoorbeeld signaal reporters; 2. Kennis over de rol van signaaldynamiek in darmkanker. Het voorgestelde onderzoek zal een beter inzicht geven in de rol van signaaldynamiek in dikke darmkanker en de genezing hiervan. In de toekomst zal dit nieuwe onderzoeksmogelijkheden en mogelijke benaderingen voor kankertherapie opleveren. Om deze punten te verspreiden, zullen we deelnemen aan nationale en internationale wetenschappelijke en medische congressen. Op deze manier kunnen we onze gegevens bespreken met levenswetenschappers en clinici die in direct contact staan ​​met kankerpatiënten en experts zijn in de behandeling van kanker. Tot slot zullen we ook buiten de georganiseerde conferenties en congressen ons netwerk in Utrecht en Nederland opzetten en uitbreiden, om in contact te komen met wetenschappers die signaalroutes, kanker en darmkanker bestuderen.

Follow-up: Het belang van de timing van kankertherapie is nog niet compleet begrepen. Hier gaan we initiale experimenten doen, om deze vraag te beantwoorden. We hebben nu de tools en de infrastructuur om deze vraag effectief en efficiënt te kunnen bestuderen. Op lange termijn, gebaseerd op de resultaten van dit project, zullen we onze resultaten overdragen naar het onderzoek van miniorganen van kankerpatiënten. Gecombineerd zal dit vaststellen of signaaldynamiek kan dienen als doelwit voor gerichte kankertherapie.