Aangrijpen op epigenetica voor verbeterde kankertherapie

Het gedrag van cellen wordt gestuurd door omgevingssignalen en de verpakking van DNA in de celkern. Deze ‘epigenetische’ verpakking, gereguleerd door ‘epigenetische’ schrijvers, bepaalt welke genen actief zijn. Elk celtype heeft een uniek epigenetisch programma en in kankercellen is dit programma vaak verstoord. T-celtherapie, een vorm van immuuntherapie, biedt veel potentie door T-cellen te modificeren om tumorcellen aan te vallen. Toch zijn er beperkingen: de effectiviteit van T-cellen kan afnemen door onvoldoende vermogen tot een langdurige respons. Daarom wordt gezocht naar manieren om T-cellen epigenetisch te herprogrammeren voor het verbeteren van T-celtherapie .

Onderzoeksrichting en voorgestelde oplossing

In ons onderzoek hebben we ontdekt dat het uitschakelen van de epigenetische schrijver DOT1L in muizen leidt tot versnelde differentiatie van naïeve T-cellen naar geheugen T-cellen. Bij een opzet vergelijkbaar met klinische T-celtherapie veroorzaakt DOT1L-uitval een atypische differentiatie van T cellen naar cellen met eigenschappen van NK-cellen: deze verlagen de T-celreceptor maar verhogen cytotoxische moleculen. Dit resulteert in een verbeterde anti-tumoractiviteit in laboratoriumexperimenten. We onderzoeken nu hoe deze bevinding klinisch toepasbaar kan worden gemaakt bij humane T-cellen. Hiervoor is het essentieel om te begrijpen hoe DOT1L het epigenetische systeem beïnvloedt en welke genen direct betrokken zijn bij de veranderde differentiatie. Het mechanisme van DOT1L is echter moeilijk te bepalen door technische en biologische beperkingen. Ons voorstel integreert unieke methoden om de rol van DOT1L in DNA-verpakking en genregulatie te ontrafelen.

Relevantie

Het inactiveren van DOT1L heeft directe en indirecte effecten op de DNA-verpakking en genexpressie. Door onderscheid te maken tussen deze effecten en inzicht te krijgen in de moleculaire veranderingen die DOT1L veroorzaakt in de DNA-verpakking, kunnen we T-cellen preciezer en sneller herprogrammeren. Dit zal leiden tot effectievere immuunceltherapie.

Onderzoeksvragen

• Welke genen zijn direct afhankelijk van DOT1L voor hun expressie?
• Werkt DOT1L door directe modificatie van de DNA-verpakking of via andere mechanismen?
• Hoe beïnvloedt DOT1L de samenstelling van de DNA-verpakking, en welke moleculen lezen code die DOT1L schrijft op de verpakking van het DNA?

Onderzoeksopzet

We hebben een innovatief model ontwikkeld voor humane T-cellen en een uniek modelsysteem in gist om de directe effecten van DOT1L op gen-activiteit te ontrafelen en om de lezers in kaart te brengen die de code geschreven door DOT1L vertalen. Deze methoden worden gebruikt om de drie onderzoeksvragen te beantwoorden.

Verwachte uitkomsten

We verwachten inzicht te krijgen in de genen die direct gereguleerd worden door DOT1L en eiwitten die de code geschreven door DOT1L uitlezen. Dit zal bijdragen aan een beter begrip van de moleculaire mechanismen achter de epigenetische programmering van T-cellen door DOT1L-inactivatie.

Implementatie

Onze resultaten vormen de basis voor het rationeel ontwerpen van verbeterde en nieuwe epigenetische strategieën voor immuunceltherapie. We richten ons met name op het verbeteren van T-celdifferentiatie. De resultaten zullen echter ook relevant zijn voor behandelingen die direct aangrijpen op het DOT1L-regelsysteem en differentiatie in kankercellen, zoals bij moeilijk behandelbare DOT1L-afhankelijke leukemie en lymfoom.