Wat is de rol van Reactieve Zuurstof in het ontstaan van DNA mutaties in kanker?

lopend
Beschikbaar voor gerichte giften

Onderzoekssamenvatting

Bij de verbranding van voedingsstoffen in het lichaam komen 'Reactive Oxygen Species' (ROS) vrij, soms ook wel 'vrije radicalen' genoemd. Deze stoffen zijn erg reactief en worden vaak in verhoogde hoeveelheden gevonden in kanker en ouderdomsziekten. Er wordt daarom verondersteld dat deze ROS verantwoordelijk zijn voor mutaties in het DNA die bij kunnen dragen aan het ontstaan of uitgroeien van kanker. Dat is op het eerste gezicht geen vreemde gedachte: er komt ROS vrij in de cel, ROS kan DNA beschadigen en als die beschadigingen niet gerepareerd worden heeft dat mutaties tot gevolg en kanker ontstaat door mutaties. Deze redenering is de basis voor de aanname dat antioxidanten die ROS weg kunnen vangen, zoals Vitamine C en Vitamine E, kanker zouden kunnen tegengaan. Dit is een reden dat antioxidanten erg populair zijn en door veel mensen worden geslikt.

Maar feitelijk is er geen bewijs dat antioxidanten mutaties en kanker tegengaan (uit sommige studies lijkt zelfs het omgekeerde te komen). Bovendien is in de laatste 20 jaar duidelijk geworden dat ROS helemaal niet altijd schadelijk is, maar door de cel ook als communicatiesignaal wordt gebruikt en cruciaal is voor het normaal functioneren van de cel. Uit onderzoek naar hoe ROS als communicatiemiddel wordt gebruikt door cellen blijkt ook dat het nogal uitmaakt waar in de cel ROS wordt gevormd en dat ROS slechts beperkt door de cel kan diffunderen. Het is dan ook onwaarschijnlijk dat ROS die wordt geproduceerd in bijvoorbeeld de mitochondriën zonder met iets anders te reageren of opgeruimd te worden bij het DNA in de kern kan komen en daar voor mutaties zorgt, terwijl ROS die in de kern zelf wordt gevormd dat waarschijnlijk wel kan.

Met het onderzoek beschreven in dit projectvoorstel kijken we hoe ROS die gevormd wordt op verschillende plekken in de cel kan leiden tot verschillende DNA-mutaties en activering van de cellulaire signaleringssystemen voor DNA-schade en stress. Op deze manier hopen we beter te begrijpen wat de rol van ROS is in het ontstaan van kanker. Dat is naast een interessante wetenschappelijke vraag ook van belang voor het geven van adviezen over het gebruik van antioxidant-supplementen bij of ter voorkoming van kanker. Verder gaan we bekijken of verhoogde ROS kan worden ingezet als middel om tumorcellen te bestrijden, waar in de cel die verhoogde ROS dan gemaakt moet worden en welke signaleringssystemen daarbij betrokken zijn.

Onderzoeksrichting / plan van aanpak

We hebben een nieuw systeem opgezet waarmee we heel nauwkeurig ROS kunnen produceren in gewenste hoeveelheden en op specifieke plekken in de cel (bijv. aan het plasmamembraan, in de mitochondriën of vlakbij het DNA in de kern). Verder hebben we voor dit onderzoek een nieuwe samenwerking opgezet tussen laboratoria van het UMC Utrecht en het Prinses Máxima Centrum, zodat we op grote schaal zowel veranderingen op eiwitniveau (proteomics) als veranderingen op DNA-niveau (genomics) tegelijkertijd kunnen onderzoeken. Onze gecombineerde expertise laten we los op het nieuwe systeem om nauwkeurig ROS te produceren en zo kunnen we voor het eerst heel precies kijken hoe de cel daarop reageert op cel-, eiwit- en DNA-niveau. 

Relevantie

Het hier beschreven onderzoek is fundamenteel van karakter en geeft vooral meer inzicht in het ontstaan van kanker. Het draagt bij aan de missie van KWF ‘minder kanker’, omdat het beter inzicht kan geven over hoe voeding (met name pro- en antioxidanten) wel of niet bijdragen aan een verhoogd respectievelijk verlaagd risico op kanker als gevolg van DNA-mutaties. Op basis hiervan kunnen in de toekomst wellicht voedingsadviezen gegeven kunnen worden. Op termijn kan dit onderzoek ook bijdragen aan de missie ‘meer genezing’: ten eerste omdat mutatieprofielen van voorspellende waarde kunnen zijn voor het al dan niet aanslaan van medicatie, en ten tweede omdat de resultaten aanknopingspunten zouden kunnen vormen voor het ontwikkelen van nieuwe of het verfijnen van bestaande therapieën, bijvoorbeeld therapieën die beogen tumorcellen dood te maken door de ROS nog verder te verhogen. 

Onderzoeksvragen

  • Welk type DNA-mutaties wordt teweeggebracht door ROS, hangt dit af van waar deze ROS wordt gemaakt en in welke vormen van kanker zien we dit type DNA-mutaties terug?
  • Hoe reageert de cel op ROS die op verschillende plekken in de cel gemaakt wordt? Stopt de cel met delen of gaat de cel dood? Kan ROS worden ingezet om kankercellen kapot te maken, of draagt deze ROS juist bij aan het ontwikkelen van resistentie tegen kankermedicijnen?
  • Welke signaleringssystemen in de cel worden geactiveerd wanneer ROS op verschillende plekken in de cel wordt gemaakt, en hoe hangen deze samen met de gevonden DNA-mutaties en levensvatbaarheid van de tumorcel?

Verwachte uitkomsten

We verwachten dat de activering van signaleringssystemen voor DNA-schade en stress door ROS afhangt van waar in de cel ROS wordt geproduceerd. Verder verwachten we dat naast het ‘Oxidatieve Stress’ mutatieprofiel nog andere mutatieprofielen gaan vinden die direct of indirect afkomstig zijn van ROS. Dit geeft een beter beeld van hoe kanker ontstaat en wat de rol van ROS hierin is. Deze informatie is belangrijk in het licht van gebruik van antioxidanten als voedingssupplement en kan een aangrijpingspunt zijn voor de ontwikkeling van nieuwe therapieën, of voorspellende waarde hebben voor de effectiviteit van behandelingen. 

Benodigde vervolgstappen

De voorgestelde proeven leveren voornamelijk nieuwe kennis op, en daarom is het lastig te voorspellen wat de exacte stappen zullen zijn die nodig zijn om het resultaat de implementeren. We stellen wel in de aanvraag voor om naast veranderingen op DNA- en eiwit-niveau door ROS vast te kijken of we beter kunnen voorspellen hoe ROS bijdraagt aan resistentie en of dit voorkomen kan worden met remmers van signaleringssystemen. Onze inbedding in het UMCU biedt de mogelijkheid tussentijdse onderzoeksresultaten te bespreken met collega’s die dichter bij de kliniek staan en te bepalen hoe onze resultaten vertaald kunnen worden naar proeven die richting implementatie gaan. 

Resultaten

Eerder KWF-onderzoek van Tobias Dansen, maar ook de eerste bevindingen van dit huidige project werpen nieuw licht op de rol van (anti)oxidanten. Volgens de onderzoekers veroorzaken de schadelijke zuurstofradicalen (oxidanten) die vrijkomen bij de energieproductie in onze cellen géén DNA-schade zoals vaak wordt aangenomen. Het wegvangen van deze zuurstofmoleculen door antioxidanten (via voedingssupplementen bijvoorbeeld) lijkt dus weinig zinvol. Oxidanten hebben namelijk ook nuttige functies die juist behouden moeten blijven. 

Meer informatie: