Voorspellen van ongevoeligheid voor hormonale therapie in borstkanker op basis van een genexpressieprofiel voor PI3K/MAPK pathway activatie

A.     Achtergrond en probleemstelling
De meeste patiënten bij wie borstkanker in een vroeg stadium wordt vastgesteld, hebben een tumor die gevoelig is voor het hormoon estrogeen, zogenaamde estrogeenreceptor-positieve borstkanker. Voor borstkankerpatiënten met een hormoongevoelige tumor is endocriene therapie, ook wel (anti-)hormonale behandeling genoemd, een belangrijk onderdeel van de behandeling. Afhankelijk van het risico op terugkeer van de ziekte, worden patiënten behandeld met endocriene therapie voor 5 tot 10 jaar na diagnose. Ondanks deze langdurige behandeling wordt in de eerste 10 jaar na diagnose ongeveer 20% van de patiënten met hormoongevoelige borstkanker geconfronteerd met terugkeer van de ziekte. De tumoren van deze patiënten zijn dus ongevoelig voor endocriene therapie. Het is van groot belang om patiënten met deze tumoren te kunnen identificeren, zodat zij behandeld kunnen worden met een therapie die wél effectief is.

Hormoongevoelige borsttumoren ontvangen via de estrogeenreceptor signalen die de tumor stimuleren te groeien. Endocriene therapie is erop gericht deze signalen te blokkeren. We weten dat tumoren die ongevoelig zijn voor endocriene therapie, deze groeisignalen ook via een andere weg ontvangen. Eén zo'n alternatief groeisignaal wordt doorgegeven door een groep eiwitten die we de PI3K/MAPK-pathway noemen. Onze onderzoeksgroep heeft eerder aangetoond dat tumoren waarin deze pathway actief is, ongevoelig zijn voor behandeling met tamoxifen, één van de belangrijkste vormen van endocriene therapie. Deze pathway-activatie werd in bijna 40% van de tumoren gevonden met behulp van een eiwitbepaling. Deze eiwitbepaling bleek echter onvoldoende robuust om te introduceren in de klinische praktijk. Het doel van dit project is het ontwikkelen van een test waarmee het bepalen van PI3K/MAPK-pathway-activatie in de dagelijkse praktijk wel mogelijk wordt. Met deze test kunnen vervolgens patiënten geïdentificeerd worden die geen baat hebben bij endocriene therapie en voor wie een andere behandelingsaanpak nodig is.

B.     Onderzoeksrichting/voorgestelde oplossing
Het ontwikkelen van een klinisch toepasbare test op basis van geactiveerde eiwitten in de PI3K/MAPK-pathway is tot nu toe zeer lastig gebleken. Daarom willen wij een test ontwikkelen die niet direct eiwitten meet, maar in plaats daarvan het RNA van een tumor analyseert. RNA-moleculen vormen een tussenstapje wanneer op basis van het genetisch materiaal in de tumor, het DNA, een eiwit gemaakt wordt. Elk gen in het DNA wordt eerst vertaald naar RNA, waarna het RNA wordt omgezet in eiwit. Wanneer twee tumoren verschillen laten zien in specifieke eiwitten, zijn er ook vaak verschillen op RNA-niveau te meten. Op basis van deze verschillen op RNA-niveau kunnen we een genexpressieprofiel ontwikkelen waaraan tumoren met PI3K/MAPK-pathway activatie te herkennen zijn. Het is eerder aangetoond dat het mogelijk is om op basis van een genexpressieprofiel een robuuste, klinisch toepasbare test te ontwikkelen (e.g. MammaPrint®). 

C.     Relevantie
Door een test te ontwikkelen die tumoren kan identificeren die ongevoelig zijn voor endocriene therapie, maken we het mogelijk patiënten met deze tumoren een andere behandeling te geven waarop hun tumor wel goed reageert. Zo zouden we een deel van de ziekteterugkeer in patiënten met hormoongevoelige borstkanker kunnen voorkomen. Daarnaast hoopt ons onderzoek ook een groep patiënten te identificeren van wie de tumoren weliswaar ongevoelig zijn voor endocriene therapie, maar die zo'n laag risico op ziekteterugkeer hebben, dat verdere behandeling niet nodig is. Deze patiënten zouden we een langdurige behandeling met mogelijke bijwerkingen kunnen besparen. Dit vergroot de kwaliteit van leven in deze groep patiënten.

D.     Onderzoeksvragen

• Is een genexpressieprofiel dat tumoren classificeert in PI3K/MAPK-pathway ‘geactiveerd’ of ‘niet geactiveerd’ in staat te voorspellen of een patiënt baat heeft van behandeling met endocriene therapie?
• Wat is de prognose van patiënten met een PI3K/MAPK-pathway geactiveerde tumor en kunnen we een subgroep definiëren met zo’n goede prognose dat het weglaten van verdere systemische behandeling een optie is?
• Wat zijn de biologische eigenschappen en gevoeligheden van PI3K/MAPK-pathway geactiveerde tumoren en wat kan ons dat vertellen over de mogelijke gevoeligheid voor verschillende behandelingen?

E.      Onderzoeksopzet
Voor dit project gebruiken we tumormateriaal dat verzameld is binnen twee klinische studies, de IKA tamoxifen studie en de Stockholm trial. In beide studies lootten patiënten tussen een behandeling met tamoxifen of geen systemische behandeling (na operatie en eventueel radiotherapie). In de IKA-studie hebben we eerder de activatie van eiwitten in de PI3K/MAPK-pathway vastgesteld in de tumoren van de deelnemende patiënten en deze daarmee ingedeeld als PI3K/MAPK-pathway ‘geactiveerd’ of ‘niet-geactiveerd’. Van diezelfde tumoren hebben we ook genexpressiegegevens. Deze informatie zullen we gebruiken voor de ontwikkeling van het genexpressieprofiel. Vervolgens zullen we in de IKA-studie onderzoeken of ook het genexpressieprofiel kan voorspellen of patiënten baat hebben bij endocriene therapie en deze resultaten valideren in de Stockholm trial. 

Voor het onderzoek naar de prognose van patiënten met PI3K/MAPK-geactiveerde tumoren, zullen we de data van de IKA en Stockholm-studie combineren. Ook zullen we een cohort patiënten verzamelen die behandeld zijn met een aromatase remmer, een andere vorm van endocriene therapie, om na te gaan of PI3K/MAPK-geactiveerde tumoren inderdaad ook ongevoelig zijn voor dit type therapie. Tenslotte zullen we gebruik maken van publiek beschikbare datasets en onderzoek in cellijnen en muismodellen om de biologie van de PI3K/MAPK-geactiveerde tumoren beter te begrijpen en de gevoeligheid voor alternatieve behandelingen te onderzoeken.

F.      Verwachte uitkomsten
Aan het einde van dit project verwachten we een test te hebben die een groep patiënten kan identificeren die geen baat hebben bij endocriene therapie. Daarnaast hebben we vastgesteld of er binnen deze groep patiënten een subgroep is die zonder adjuvante systemische behandeling al een zo goede overleving heeft dat nabehandeling achterwege gelaten kan worden. Tenslotte hebben we op basis van de biologische eigenschappen van de PI3K/MAPK-tumoren bepaald wat waarschijnlijk de beste alternatieve behandelstrategieën zijn voor deze patiënten.

G.     Omschrijving stappen nodig om resultaat te implementeren
Deze uitkomsten samen vormen de basis voor de volgende stap in de ontwikkeling van onze test: prospectieve validatiestudies waarmee we onderzoeken of we met deze test ook echt het aantal patiënten met hormoongevoelige borstkanker dat blootgesteld wordt aan niet-effectieve behandeling kunnen verminderen, alsmede, door aanbieden van alternatieve behandelingen, de terugkeer van ziekte kunnen verminderen.