VICI: Het overwinnen van kanker met behulp van immuuntherapie door het wegnemen van de bloedvat barrière.

A.     Achtergrond en probleemstelling
Immunotherapie – en met name die met checkpointremmers (CR) – is een doorbraak in de behandeling van kanker 1. Echter, slechts een klein deel van de patiënten reageert goed op deze therapie, dus nieuwe strategieën om de gevoeligheid te verbeteren zijn dringend gewenst. Recent is gebleken dat behandeling met CR samen met medicatie tegen de tumor bloedvaten een gouden combinatie is 4.

Behandeling van kankerpatiënten met CR resulteert in lange-termijn remissies die hoogstwaarschijnlijk gezien kunnen worden als genezing. Dit gebeurt echter in slechts een klein percentage van de patiënten. Dit heeft twee oorzaken. Ten eerste, sommige tumoren (zoals borst- en eierstokkanker) hebben maar weinig mutaties waardoor ze slecht door het immuunsysteem herkend worden. Andere tumoren met veel mutaties, zoals agressieve huidkanker, long- en blaaskanker, reageren goed op CR therapie, maar ook hier werkt deze therapie alleen in een beperkte groep patiënten. Ten tweede, de omstandigheden binnen in een tumor zorgen voor een slecht functioneren van de witte bloedcellen (immuuncellen). Een belangrijke reden daarvan is dat tumorcellen de bloedvatgroei (angiogenese) stimulerende factor VEGF produceren. VEGF werkt het immuunsysteem tegen op vele niveaus: het remt de rijping van cellen die het immuunsysteem opmerkzaam maken op afwijkingen 6, het verhoogt het aantal immuunremmende cellen 7,8 en het remt de functie van de immuuncellen die kankercellen kunnen doden 7,9,10. Naast deze directe effecten verandert VEGF ook de tumor bloedvaten in een onneembare barrière voor immuuncellen. Dit gebeurt doordat de adhesiemoleculen – waarmee de witte bloedcellen aan de vaatwand kunnen hechten – verdwijnen, zodat er maar weinig immuuncellen in de tumor kunnen komen 3. Tevens reageren bloedvaten niet meer op ontstekingssignalen 2. Dit laatste hebben we tumor endotheelcel anergie genoemd 2,11. Zeer recent hebben we endotheelcel anergie beschreven als een immuuncheckpoint in tumor bloedvaten, waarmee solide tumoren ontsnappen aan het immuunsysteem 4.   

B.     Onderzoeksrichting/voorgestelde oplossing
Er is tegenwoordig veel bewijs dat medicatie tegen de tumor bloedvaten in staat is om immuniteit tegen de tumor te versterken. Dus, het tegengaan van angiogenese versterkt immunotherapie. Meer dan 90 klinische studies zijn momenteel gaande naar deze combinatietherapie en sinds 2018 zijn vijf daarvan goedgekeurd door de FDA22,23,26. Met de door ons ontwikkelde iBoost vaccinatietechnologie 14 hebben wij nieuwe therapieën ontwikkeld, gebaseerd op antilichaamvorming tegen eiwitten die specifiek zijn voor de tumor bloedvaten. Deze aanpak is breed toepasbaar, omdat elke solide tumor bloedvaten nodig heeft om te kunnen groeien. Uit ons onderzoek is gebleken dat deze therapie, inmiddels getest met verschillende vaccins in preklinische modellen (muizen), effectief is in het remmen van tumorgroei. Eén van deze vaccins, tegen het eiwit vimentine, CVx1 genoemd, wordt momenteel toegepast in een klinische studie in honden met spontane blaaskanker. Blaaskanker bij honden lijkt veel op blaaskanker bij mensen, maar is veel moeilijker te behandelen omdat het altijd de meest agressieve vorm is en operatie de dieren incontinent maakt. Deze honden zijn derhalve met hun eigenaren in deze studie betrokken. Voorlopige resultaten zijn zeer interessant omdat we langdurige effecten zien en in sommige gevallen zelfs volledige genezing, terwijl er totaal geen bijwerkingen zijn opgetreden en er geen resistentie tegen de behandeling is waargenomen. In de tumoren van deze dieren zijn sterke ontstekingsreacties tegen de tumor te zien. Voorlopige resultaten van een eerste studie in muizen behandeld met CVx1 in combinatie met CR therapie zijn veelbelovend en laten versterkte tumorgroei remming zien ten opzichte van CVx1 of CR therapie alleen. De eerste resultaten laten zien dat dit berust op het verbeterd binnendringen van immuuncellen in de tumor. In VICI gaan we onderzoeken of dat de binnengedrongen immuuncellen/witte bloedcellen ook beter werken, dus gevoeliger zijn voor CR therapie, en van welk type ze zijn. Wij denken dat VICI zal leiden tot betere behandeling, meer genezingen en betere kwaliteit van leven.

C.     Relevantie
Wetenschappelijk: VICI zal de link tussen endotheelcel anergie en de respons op CR therapie verder ontrafelen,  met als doel de effectiviteit van immuuntherapie te verhogen.
Patiënten: CR therapie kan patiënten met kanker genezen, zij het in een klein percentage van de gevallen. De bedoeling van VICI is om, door de bloedvaten doorgankelijker te maken voor immuuncellen, het succes van immuuntherapie zoals CR te verveelvoudigen, op een veilige manier en zonder resistentie te induceren.

D.     Onderzoeksvragen
Het doel van VICI is om een nieuwe combinatie therapie te ontwikkelen van vaccinatie tegen de tumor bloedvaten en CR therapie om daarmee de respons op immuuntherapie te verhogen.

E.      Onderzoeksopzet
Doelstelling 1. Gevoeligheid voor CR therapie verhogen met behulp van het CVx1 vaccin.
Het iBoost vaccin tegen vimentine zal worden gecombineerd met CR therapie in vier verschillende muis tumor modellen. Het testen van de combinatietherapie in verschillende tumor modellen is relevant/belangrijk omdat de aanmaak van tumorbloedvaten een noodzakelijk en universeel proces is in de groei van solide tumoren. Tumorgroei zal worden vervolgd en in de tumorweefsels zal met behulp van verschillende analysetechnieken endotheelcel anergie onderzocht worden, alsmede het effect van de therapie op de immuunrespons.

Doelstelling 2. Onderzoek naar het verband tussen endotheelcel anergie en immuunstatus in humane tumoren.
Via samenwerking met anderen beschikken we over collecties van data sets van tumoren van patiënten en de informatie over de behandeling, die deze patiënten hebben ondergaan. Daarin zullen de overeenkomsten in endotheelcel anergie in verschillende typen tumoren worden onderzocht, en of we deze kunnen linken aan de hoeveelheid geïnfiltreerde immuuncellen.

F.      Verwachte uitkomsten
Onze ontdekking dat angiogenese endotheelcel anergie veroorzaakt en dat medicatie tegen angiogenese het immuunsysteem versterkt, heeft geresulteerd in een wereldwijde interesse in de combinatie van CR therapie met angiogeneseremmers4. VICI zal beter inzicht in de link tussen endotheelcel anergie en de respons op CR therapie geven en of de combinatie van CVx1 vaccin en CR voor de behandeling van verschillende tumoren kan worden toegepast.

G.     Omschrijving stappen nodig om resultaat te implementeren
Toepassing van de resultaten van VICI zal snel na afronden van dit project mogelijk zijn. Op dit moment wordt het CVx1 vaccin ontwikkelt voor toepassing in een fase 1 klinische studie. Na het klinisch testen van het vaccin als monotherapie zal combinatie met CR worden getest.