Versterking van pro-senescentietherapie bij leverkanker via patiënt-afgeleide weefselfragmenten: een translationeel platform voor TAM-gerichte immunomodulatie

Hepatocellulair carcinoom (HCC), de meest voorkomende vorm van leverkanker, is wereldwijd sterk in opkomst. Huidige therapieën bieden slechts beperkt overlevingsvoordeel. De grote heterogeniteit van HCC, bepaald door genetische diversiteit en interacties met de tumormicro-omgeving, vormt een grote uitdaging. Ons eerdere onderzoek liet zien dat pro-senescentietherapie tumorgroei kan remmen in muismodellen, maar het effect was tijdelijk en geassocieerd met rekrutering van tumor-geassocieerde macrofagen (TAMs). Dit onderstreept de noodzaak van translationele modellen die heterogeniteit en immuuncontext behouden voor het testen van nieuwe combinatiestrategieën.

Onderzoeksrichting/voorgestelde oplossing

Wij stellen voor om een patiënt-verkregen precisieweefselfragment (PTF) platform voor leverkanker op te zetten binnen het Nederlands Kanker Instituut (NKI). PTFs behouden de oorspronkelijke architectuur en de stromale, vasculaire en immuuncomponenten van de tumor en vormen daarmee een krachtig ex vivo systeem om nieuwe therapieën te onderzoeken. Met dit platform zullen wij pro-senescentietherapieën testen in combinatie met TAM-gerichte behandelingen, met als doel resistentiemechanismen te doorbreken en het therapeutisch effect te vergroten.

Relevantie

Dit project speelt direct in op de klinische noodzaak voor innovatieve combinatietherapieën bij HCC. Door verder te gaan dan conventioneel 2D-kweken en muismodellen, biedt het PTF-systeem een klinisch getrouw model om therapierespons te evalueren. Dit sluit nauw aan bij het hoofddoel van het KWF BOOST-programma: het vergroten van de translationele waarde van preklinisch geneesmiddelenonderzoek. Bovendien worden TAM-gerichte strategieën al in klinische studies bij andere kankers onderzocht, wat de haalbaarheid van snelle vertaling naar de kliniek verder onderstreept.

Onderzoeksvragen

In dit project willen we een verzameling patiënt-afgeleide PTF-monsters opzetten als platform om de werkzaamheid en de impact van pro-senescentietherapie op de patiëntspecifieke tumormicro-omgeving te testen.Met behulp van dit platform willen we combinatorische immunomodulatiestrategieën ontwikkelen om macrofagen te herprogrammeren en zo de effectiviteit van pro-senescentietherapie te vergroten.

Onderzoeksopzet

1. In Werkpakket 1 zetten we het PTF-platform op in samenwerking met internationale experts (Di Tommaso lab, Milaan) en klinische partners van Amsterdam UMC. We zullen de condities voor gedeeltelijke inductie van senescentie met Alisertib optimaliseren en de respons met moleculaire, histologische en “spatial” analyses valideren.
2. In Werkpakket 2 combineren we pro-senescentietherapie met TAM-gerichte strategieën (pan-depletie en selectieve herprogrammering). Door cryopreservatie kunnen parallelle cohorten uit meerdere patiënten getest worden, wat reproduceerbaarheid waarborgt en verschillen tussen etiologieën zichtbaar maakt.

Verwachte uitkomsten

Wij verwachten aan te tonen dat senescentie betrouwbaar kan worden geïnduceerd in PTFs en dat TAM-targeting — met name nichespecifieke herprogrammering — de therapeutische effectiviteit versterkt. Hiermee wordt het PTF-systeem gevalideerd als een klinisch relevant instrument voor preklinische therapietests.

Omschrijving stappen nodig om resultaat te implementeren

Het PTF-platform wordt opgezet binnen het NKI en in stand worden gehouden door samenwerkingen met het Amsterdam UMC. Indien succesvol zullen onze bevindingen een translationele basis vormen voor klinische studies waarin pro-senescentie- en TAM-gerichte therapieën voor HCC worden gecombineerd en waarmee nieuwe therapeutische perspectieven worden aangeboden voor patiënten met deze zeer dodelijke vorm van kanker.