Versterking van de klinische relevantie van BATTLE-CLL met een 3D lymfekliermodel en innovatieve combinatietherapieën

Chronische lymfatische leukemie (CLL) is de meest voorkomende vorm van leukemie bij volwassenen. Hoewel gerichte middelen zoals BTK- en BCL‑2‑remmers de overleving sterk hebben verbeterd, zijn deze therapieën niet curatief. Veel patiënten ontwikkelen resistentie waardoor de prognose alsnog ongunstig blijft. Nieuwe vormen van immunotherapie, zoals CAR‑T cellen en bispecifieke antilichamen, tonen succes bij agressieve B‑cel maligniteiten maar zijn veel minder effectief bij CLL vanwege ziekte-geassocieerde T‑cel disfunctie. Deze disfunctie wordt niet hersteld met klassieke checkpointremming, waardoor er een duidelijke onvervulde klinische behoefte bestaat.

Onderzoeksrichting/voorgestelde oplossing

Onze groep ontdekte dat stimulatie via de CD2‑receptor de proliferatie, cytokineproductie en cytotoxiciteit van CLL‑T‑cellen herstelt. Dit vormt de basis voor een nieuwe generatie CD2‑gebaseerde bispecifieke/trispecifieke antilichamen en CD2‑CAR‑T constructen. Om de translationele waarde van het onderzoek te vergroten, willen we een 3D‑sferoïdemodel van CLL inzetten dat belangrijke kenmerken van de lymfeklier micro‑omgeving nabootst, inclusief prolifererende CLL‑cellen, therapieresistentie en T‑cel disfunctie.

Relevantie

Dit project biedt een directe oplossing voor het huidige tekort aan effectieve behandelingen bij therapieresistente CLL. Het ontwikkelde 3D‑model vergroot de betrouwbaarheid van preklinische evaluaties en minimaliseert de noodzaak van diermodellen. Daarmee sluit het onderzoek aan bij de KWF‑doelen om betere behandelingen te ontwikkelen en de kwaliteit van leven van patiënten te verbeteren.

Onderzoeksvragen

1. Kunnen CD2-gebaseerde constructen T-cel activatie, proliferatie en cytotoxiciteit herstellen in een CLL lymfeklier context?
2. Hoe beïnvloeden deze therapieën de dynamiek en persistentie van T-cellen op de lange termijn?
3. Kunnen CD2-strategieën effecties gecombineerd worden met bestaande middelen zoals venetoclax of ibrutinib?

Onderzoeksopzet

Eerst zulle we CD2 antilichamen en CAR T cellen testen in het 3D CLL model met zowel CLL als gezonde donor T-cellen waarbij er gekeken zal worden naar activatiemarkers, proliferatie en het doden van CLL cellen. Vervolgens zullen we in langdurige kweken tot 7 weken kijken naar T-cel differentiatie en persistentie. Ten slotte zullen we combinaties testen van BTK- en BCL-2 remmers met CD2 therapieën om klinisch relevante synergie of resistentiemechanismen te identificeren.

Verwachte uitkomsten

Het project zal aantonen of CD2‑gerichte constructen klinisch relevante T‑celreacties kunnen opwekken. Tevens verwachten we inzicht te verkrijgen in de voorwaarden voor duurzame antitumorimmuniteit in CLL. Daarnaast worden combinatiestrategieën met bestaande middelen geëvalueerd om rationele vervolgstudies mogelijk te maken. Het 3D‑model zal zich bewijzen als waardevolle preklinische testomgeving voor toekomstige CLL‑onderzoeken.

Omschrijving stappen nodig om resultaat te implementeren

• Validatie van CD2 constructen in het 3D model met representatief patiëntenmateriaal uit de nationale CLL biobank.
• Optimalisatie van doseringen en combinaties met bestaande middelen.
• Selectie van de meest veelbelovende kandidaten voor verdere preklinische veiligheidsprolifering.
• Voorbereiding van translationele trajecten richting klinische studies bij patiënten met therapieresistente CLL.