Versterken van het anti-leukemie effect door de combinatie van hypomethylerende middelen en immuuntherapie

Achtergrond en probleemstelling:
Elk jaar wordt er in Nederland bij zo’n 500 patiënten acute myeloide leukemie (AML) gediagnosticeerd. Bij 30% van deze patiënten is de prognose slecht vanwege ongunstige kenmerken van de leukemiecellen. Donor stamceltransplantatie kan een genezende behandeling zijn voor AML patiënten, echter bij veel patiënten keert de ziekte terug (tot 70% van de patiënten in het geval van ongunstige kenmerken). Dit geeft aan dat een krachtigere therapie nodig is. Hypomethylerende middelen, zoals azacitidine en decitabine, zijn in dit opzicht veelbelovend door hun weinige bijwerkingen en sterke anti-leukemie activiteit. Bovendien kunnen deze middelen de expressie van tumor-specifieke antigenen verhogen en kunnen ze afweercellen stimuleren, waardoor er een krachtiger anti-leukemie effect op kan treden. Recent hebben wij in een klinische studie gezien dat decitabine behandeling voorafgaand aan de donor stamceltransplantatie veilig is en leidt tot een verbeterde leukemie-vrije overleving en toename van leukemie-specifieke T-cellen. Echter, in 67% van de hoog-risico patiënten groeiden de tumorcellen binnen 1 jaar opnieuw uit.

Onderzoeksrichting /voorgestelde oplossing:
Om terugkomst van de ziekte te voorkomen en patiënten uiteindelijk te kunnen genezen is het noodzakelijk dat het afweersysteem extra gestimuleerd wordt om de leukemiecellen aan te vallen. Een interessante en veilige strategie in dit opzicht is de afweerstimulerende werking van decitabine te combineren met dendritische celvaccinatie. Recent hebben wij een innovatief kweekprotocol ontwikkeld waarmee we myeloide en plasmacytoide dendritische cellen (respectievelijk mDC en pDC) kunnen genereren uit donor stamcellen. Deze mDC en pDC zijn veelbelovend, omdat ze verschillende eigenschappen en functies hebben, maar tegelijkertijd ook elkaars activiteiten kunnen versterken door onderling te communiceren. Hierdoor kunnen ze krachtige ‘killer’-celreacties opwekken, die in staat zijn de leukemiecellen aan te vallen.

Relevantie:
Ondanks het optreden van anti-tumor afweerreacties na donor stamceltransplantatie komt nog steeds in te veel patiënten de leukemie weer terug. Het is daarom belangrijk dat er krachtigere behandelingsmogelijkheden komen voor deze patiënten. In dit opzicht is het zeer interessant om geneesmiddelen met een afweerstimulerende werking, zoals decitabine, te combineren met immuuntherapie. Op deze manier kunnen de ‘killer’-cellen extra geactiveerd worden om een krachtige aanval in te zetten tegen achtergebleven leukemiecellen. Deze strategie heeft tot doel de leukemie onder controle te krijgen en mogelijk patiënten te genezen, zonder daarbij ernstige bijwerkingen te veroorzaken. Uiteindelijk, kan deze combinatietherapie ook toegepast worden bij de behandeling van andere kankersoorten.

Onderzoeksvragen:
Het doel van dit project is om in een homogeen cohort van AML patiënten het effect van decitabine (ten opzichte van standaardtherapie zonder decitabine) op anti-leukemie afweerreacties te bepalen en het werkingsmechanisme van decitabine te ontrafelen. Daarnaast wordt krachtige mDC/pDC vaccinatietherapie toegepast om leukemie-specifieke ‘killer’-cellen nog sterker te stimuleren, zodat terugkeer van de ziekte uiteindelijk voorkomen kan worden.

Onderzoeksopzet:
Dit project bestaat uit drie onderdelen, die naast elkaar uitgevoerd kunnen worden:
1. Een uitgebreide biobank en database zal opgezet worden om het effect te analyseren van decitabine behandeling op klinische uitkomst na donor stamceltransplantatie en modulatie van afweerreacties (bepaald in deel 2 en 3) binnen een homogeen cohort AML patiënten. Het gaat hier om patiënten die standaardtherapie krijgen (controels) of deelnemen aan lopende klinische studies met decitabine in het Radboudumc en UMCG. Bloed- en beenmergmonsters worden na afname in het laboratorium bewerkt en opgeslagen voor immunologisch onderzoek.
2. Daarnaast wordt het directe effect van decitabine op AML cellen van patiënten onderzocht door expressie van tumor-geassocieerde antigenen, pro-apoptotische factoren en afweer-regulerende eiwitten te analyseren. Bovendien worden de diversiteit, frequenties en activatiestatus van tumor-reactieve ’killer’-celreacties onderzocht. In uitvoerige analyses wordt vervolgens geëvalueerd wat het effect is van decitabine-behandeling op klinische uitkomstmaten en modulatie van afweerreacties.
3. Ten slotte wordt innovatieve dendritische celtherapie gecombineerd met decitabine-behandeling om de activatie van ‘killer’-cellen te verhogen. Om de afweerstimulerende werking van deze mDC en pDC vaccins te versterken worden de afweerremmende eiwitten PD-L1/L2 uitgeschakeld via siRNA technologie. In preklinische onderzoeksmodellen wordt vervolgens de effectiviteit van deze combinatietherapie onderzocht.

Verwachte uitkomsten:
Met de resultaten van dit project verwachten we de basis te kunnen leggen voor fase I/II klinisch onderzoek in AML patiënten. Decitabine behandeling in combinatie dendritische celvaccinaties is naar verwachting een unieke en veilige strategie om leukemie-reactieve ‘killer’-cellen sterk te activeren, wat vervolgens leidt tot een krachtige aanval van de leukemiecellen. Op deze manier hopen wij de leukemie onder controle te krijgen.

Stappen nodig voor implementatie:
Na succesvolle afronding van dit preklinische onderzoeksproject, zal een fase I/II klinische studie opgezet worden door een team van immunologen, hematologen, apothekers, patiënten en patiëntvertegenwoordigers. Hierbij nauw contact plaatsvinden met de Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek voor advies en goedkeuring van onze DC vaccinatiestrategie. De afdeling Hematologie en het Laboratorium Hematologie van het Radboudumc hebben veel ervaring met fase I/II celtherapiestudies. Het protocol om mDC en pDC te kweken uit donor stamcellen zal intussen gepatenteerd worden. Farmaceutische bedrijven en/of investeerders zullen benaderd worden om deze strategie gezamenlijk door te ontwikkelen en uiteindelijk te implementeren in de patiëntenzorg middels voorwaardelijke toelating.