Versnellen van lncRNA-gerichte therapieën voor HCC via patiënt-afgeleide organoïdemodellen

Primaire leverkanker behoort wereldwijd tot de meest voorkomende en dodelijke vormen van kanker. Hepatocellulair carcinoom (HCC) is verantwoordelijk voor meer dan 80% van de gevallen. De meeste patiënten worden pas in een vergevorderd stadium gediagnosticeerd, waardoor curatieve behandelingen zoals chirurgie vaak niet meer mogelijk zijn. Ondanks de beschikbaarheid van systemische therapieën blijven de behandeluitkomsten beperkt. De huidige klinische behandeling van HCC kent een lage langetermijneffectiviteit, wat de dringende noodzaak onderstreept voor betere therapeutische strategieën.

Voorgestelde Oplossing / Doelstelling

Om deze uitdaging aan te pakken, richten wij ons op het identificeren van nieuwe kwetsbaarheden binnen het long non-coding RNA (lncRNA) transcriptoom, een opkomende klasse van moleculen met weefsel- en ziektespecifieke functies in genregulatie. Met behulp van CRISPR/Cas13d-screenings hebben wij reeds meerdere essentiële lncRNA’s in HCC geïdentificeerd en gevalideerd. In samenwerking met Alnylam Pharmaceuticals ontwikkelen wij RNAi-gebaseerde therapeutica. Om de klinische relevantie van onze bevindingen verder te verhogen, willen wij ons platform uitbreiden met 3D-kweeksystemen op basis van patiënt-afgeleide leverorganoïden, die de biologische complexiteit van HCC beter nabootsen.

Onderzoeksvragen

• Hoe presteren functioneel gevalideerde lncRNA-kandidaten in 3D-organoïdemodellen die de architectuur en heterogeniteit van hepatocellulair carcinoom (HCC) nabootsen?
• Kunnen patiënt-afgeleide 3D-modellen helpen bij het identificeren van kankerspecifieke lncRNA’s en zo de klinische vertaling van RNAi-gebaseerde therapieën versnellen?

Plan van Aanpak / Onderzoeksopzet

Het project wordt onderverdeeld in twee werkpakketten:

1. Opzetten en karakteriseren van een biobank van patiënt-afgeleide HCC-tumoroïden en bijbehorende normale leverorganoïden.
2. Functionele validatie van de meest veelbelovende lncRNA-kandidaten in de 3D-organoïdemodellen, onder andere door toepassing van siRNA-gebaseerde interventies en lipide-nanopartikels (LNPs).

Verwachte Uitkomst / Relevantie voor de Kankerpatiënt

Wij verwachten dat deze uitbreiding van ons platform zal leiden tot een hogere voorspellende waarde van lncRNA-doelen, en inzicht zal geven in contextafhankelijke functies die relevant zijn voor de patiënt. Het project levert translationele data op die kunnen bijdragen aan toekomstige co-klinische studies met patiëntmateriaal. Daarmee wordt de ontwikkeling van RNAi-gebaseerde therapieën voor leverkanker versneld, wat uiteindelijk kan leiden tot effectievere en persoonlijkere behandelopties voor HCC-patiënten.

Vervolgstappen / Implementatie

Op basis van de resultaten uit de 3D-validatie zullen de meest veelbelovende lncRNA-doelen verder worden geëvalueerd in preklinische modellen en voorbereid voor co-klinische studies. We voorzien nauwe samenwerking met industriële partners voor de verdere ontwikkeling van RNAi-therapeutica. Daarnaast zal de ontwikkelde biobank van HCC-organoïden dienen als een duurzame resource voor toekomstige functionele studies en therapeutische screening.