Verkennend onderzoek naar de systemische immuuneffecten van een selectieve en lokale kankertherapie

Hoofd-halskanker ('head and neck cancer', HNC) is met 150.000 nieuwe gevallen per jaar de zesde meest voorkomende vorm van kanker in Europa, en het incidentiecijfer stijgt. De standaardzorg, bestaande uit chirurgie, bestralingstherapie, chemotherapie of combinaties daarvan, is matig succesvol en gaat zeer vaak gepaard met ernstige bijwerkingen. Naast een grote kans op morbiditeit, kunnen ziekteprogressie en de behandeling zelf ertoe leiden dat het vermogen van de patiënt om te ademen, slikken, drinken of eten wordt aangetast, waardoor de kwaliteit van leven aanzienlijk achteruitgaat. De complexiteit van het hoofd-halsgebied, met zijn verschillende essentiële structuren en complexe anatomie, beperkt helaas de huidige behandelmogelijkheden, met als gevolg dat HNC vaak recidiveert. Er zijn inspanningen geleverd om doelgerichte therapieën te ontwikkelen die aangrijpen op de epidermale-groeifactorreceptor (EGFR), een tumormarker die vaak tot overexpressie komt. Deze zijn echter nog weinig succesvol gebleken en daarom is er dringend behoefte aan een selectieve en lokale therapie die HNC volledig doet verdwijnen zonder bijwerkingen te veroorzaken. Bij voorkeur activeert deze therapie ook het immuunsysteem, waardoor langetermijnbescherming tegen recidivering en metastasering wordt geïnduceerd. De huidige lokale therapieën zijn hiertoe niet in staat, maar er is beschreven dat conventionele fotodynamische therapie ('photodynamic therapy', PDT) niet alleen lokaal kankercellen doodt, maar ook een immuungeheugen tegen kanker tot stand brengt.

 

Hoewel PDT is toegepast bij HNC-patiënten, ook in Nederland, kleven er aan de therapie nog belangrijke bezwaren. Allereerst is het behandelprotocol ingewikkeld en langdurig. Het begint met de toediening van een niet-toxische fotosensitizer ('photosensitizer', PS), waarna 2-4 dagen later lokaal licht wordt toegediend om op die plaats toxiciteit te induceren. Deze tijd is nodig om enige tumorselectiviteit te verkrijgen. Daarnaast blijft de huid gedurende een lange periode overgevoelig voor licht (fotosensitiviteit), waardoor het langer duurt voordat patiënten hun normale leven weer kunnen oppakken. Om de tumorselectiviteit te verbeteren, heeft men PS geconjugeerd aan antilichamen, een benadering die bekend is als doelgerichte PDT met antilichamen of fotoimmunotherapie. Deze doelgerichte benadering wordt momenteel onderzocht in de kliniek. Een probleem bij deze benadering is echter dat antilichamen door hun grote molecuulgewicht slechts beperkt doordringen in de tumor. Daarom moet er 24 uur worden gewacht voordat voldoende antilichaam-PS-conjugaten in de tumor zijn opgehoopt en belichting kan plaatsvinden. Ook worden de conjugaten relatief langzaam geklaard en gaat deze benadering dus eveneens gepaard met fotosensitiviteit van de huid.

 

Doelgerichte fotodynamische therapie met nanobodies is een onlangs door ons ontwikkelde behandelstrategie om kankercellen lokaal en selectief te doden. Deze strategie is een verbetering ten opzichte van conventionele PDT en doelgerichte PDT met antilichamen. Doelgerichte PDT met nanobodies maakt gebruik van kleine antilichaamfragmenten, zogenaamde nanobodies, die de PS selectief naar kankercellen sturen, zodat de belichting al binnen 1-2 uur na de toediening kan plaatsvinden. Hierdoor zal de therapie waarschijnlijk compatibel zijn met chirurgie; de belichting kan dan aan het eind van de chirurgische ingreep worden toegediend om de kans op volledige resectie te vergroten. Daarnaast zal er bij deze therapie, dankzij de snelle klaring van nanobody-PS-conjugaten, minder fotosensitiviteit van de huid optreden dan bij andere PDT-benaderingen. Een belangrijke recente waarneming is dat doelgerichte PDT met nanobodies de afgifte van bepaalde DAMP's ('damage-associated molecular patterns') uit tumorcellen kan triggeren, wat tot de maturatie van dendritische cellen leidt. Het is op dit moment echter nog onduidelijk of deze interventie ook een systemische immuunrespons induceert. Dit project heeft aldus tot doel bewijsmateriaal te leveren waaruit blijkt dat doelgerichte PDT met nanobodies niet alleen als een lokale therapie werkt, maar ook systemische antitumoreffecten heeft, via stimulatie van het immuunsysteem.

 

Het doel van dit onderzoek is het verkennen van de systemische immuuneffecten die door doelgerichte PDT met nanobodies teweeg worden gebracht. Het onderzoek zal gericht zijn op: 1) DC-antigeenpresentatie en T-celactivatie, en 2) het bepalen of het abscopale effect wordt getriggerd en tot de productie van een immuungeheugen leidt.

 

Het onderzoek in de twee voornaamste 'work packages' (WP) heeft de volgende doelstellingen:

WP1 – vaststellen of er in reactie op doelgerichte PDT met nanobodies antigeenpresentatie door gematureerde dendritische cellen optreedt en zo ja, of dit tot T-celactivatie en toxiciteit leidt; hiertoe zullen in-vitro- en ex-vivo-experimenten worden uitgevoerd.

WP2 – vaststellen welk effect PDT met doelgerichte nanobodies heeft op niet-belichte contralaterale tumoren, en vervolgens na 'rechallenge' beoordelen of bescherming tot stand is gebracht; hierbij zal gebruik worden gemaakt van immunocompetente muizen die geïnoculeerd zijn met een muizenkankercellijn die de humane EGFR tot expressie brengt.

Verwachte uitkomsten

Wanneer na doelgerichte PDT met nanobodies een systemisch immuuneffect en een immuungeheugen worden waargenomen, kan deze informatie de basis vormen voor een vervolgproject om translatie naar de kliniek te verkennen en bevorderen. Dit kan zeker verandering brengen in de wijze waarop PDT momenteel wordt toegepast en ertoe bijdragen om doelgerichte PDT met nanobodies tot een effectieve kankertherapie in de kliniek te maken. Afhankelijk van de omvang van het waargenomen effect, zal het vervolgonderzoek zich ook richten op combinaties met geschikte immunomodulatoren, om de antitumoreffecten verder te versterken.

In de toekomst zou de voorgestelde behandeling, al dan niet in combinatie met chirurgie of andere therapieën, bij patiënten in Nederland kunnen worden getest, aangezien een aantal Nederlandse centra al conventionele PDT toepassen en geïnteresseerd zijn in verbeteringen. De uitkomsten van dit project zullen ook relevant zijn voor andere vormen van kanker dan HNC.