Vergroten genezingskans voor prostaatkankerpatiënten met een lokaal terugkerende tumor na een prostaatoperatie door radiotherapie met hogere fractiedosis en minder fracties

Probleem
In Nederland krijgen jaarlijks meer dan 11.700 mannen de diagnose prostaatkanker en de verwachting is dat dit aantal zal toenemen. Gelukkig hebben patiënten met vroeg stadium prostaatkanker een goede prognose door een effectieve behandeling, zoals een prostaatoperatie. Helaas keert de ziekte bij ongeveer 40% van de patiënten na de operatie weer terug; er is dan sprake van een recidief. Als een patiënt een recidief heeft, wordt hij meestal behandeld met lokale radiotherapie (op de prostaatregio).  Deze behandeling leidt in gemiddeld 55% van de gevallen tot langdurige ziektecontrole. Dit betekent ook dat bijna de helft van de bestraalde patiënten geen baat heeft bij deze behandeling. Er is daarom een grote behoefte om de effectiviteit van de behandeling voor deze patiënten te verbeteren.
 
We verwachten dat er twee oorzaken zijn voor het falen van de huidige radiotherapie behandeling. Ten eerste is het belangrijk om de locatie van het recidief nauwkeuriger te bepalen om zo onderscheid te kunnen maken tussen een recidief in de prostaatregio (lokaal recidief) en buiten de prostaatregio (uitzaaiingen). Historisch is het altijd moeilijk geweest om dit onderscheid in een vroeg stadium te maken door het ontbreken van betrouwbare beeldvormende onderzoeksmethoden. Als indicator voor een recidief wordt daarom het ‘PSA-gehalte’ in het bloed bepaald. Dit zegt echter niets over de locatie van de tumor. Daarom worden ook patiënten met uitzaaiingen zonder lokaal recidief wel onnodig behandeld met lokale radiotherapie en ervaren hiervan de bijwerkingen. Een tweede aspect dat falen van de behandeling mogelijk kan verklaren, is dat de bestralingsdosis op het prostaatgebied te laag is. Verhoging van de dosis is echter niet zomaar mogelijk, omdat daardoor de kans op ernstige bijwerkingen ook toeneemt.
 
Voorgestelde oplossing
We willen de effectiviteit van de behandeling vergroten door:

1. Een gepersonaliseerde benadering waarbij alleen patiënten met een lokaal recidief worden geselecteerd voor lokale radiotherapie middels de zogenaamde PSMA-PET/CT scan. De PSMA-PET/CT scan is nu de best beschikbare methode om teruggekeerde prostaatkanker reeds in een zeer vroeg stadium in beeld te brengen. Hiermee kan worden vastgesteld waar het recidief zich bevindt (lokaal en/of uitzaaiingen) voor juiste patiëntselectie. Over de PSMA-PET/CT-scan is veel gepubliceerd over onderzoek in vooral kleine heterogene populaties. In deze studie willen we ook data genereren over de diagnostische nauwkeurigheid van de scan in een grote, homogene groep patiënten.
2. Gebruik maken van zogenaamde hypofractionering om de effectieve dosis te verhogen, zonder dat het risico op ernstige bijwerkingen toeneemt. Dit houdt in dat een hogere dosis per fractie wordt gegeven in minder fracties, zodat de totale dosis niet verhoogd hoeft te worden. Hierbij wordt gebruik gemaakt van de unieke eigenschap van prostaatkankercellen die extra gevoelig zijn voor de dosis per fractie ten opzichte van de omliggende gezonde organen. Hierdoor leidt hypofractionering tot een hogere biologische dosis op de prostaatkankercellen, maar niet op de gezonde weefsels.

 
Doel
Het doel van dit project is om de effectiviteit (genezingskans) van lokale radiotherapie bij prostaatkanker patiënten met een lokaal recidief (geselecteerd met PSMA-PET) te verhogen door de biologische effectiviteit van lokale bestraling te verhogen met behulp van hypofractionering
 
Doelgroep
Prostaatkankerpatiënten met een stijgend PSA-gehalte na eerdere prostaatoperatie, zonder aanwijzingen voor uitzaaiingen.
 
Relevantie
Als onze verwachting klopt, kan de effectiviteit van lokale radiotherapie worden verhoogd met behulp van hypofractionering, zonder een toename van late bijwerkingen. Op deze manier kan de lange termijn genezingskans met 12% worden verhoogd en zo bijdragen aan de KWF-missie om meer genezing te realiseren. Door het risico op bijwerkingen acceptabel en laag te houden, is de verwachting dat ook de kwaliteit van leven zal toenemen door de veronderstelde hogere kans op genezing. Bovendien duurt de voorgestelde hypofractioneringsbehandeling maar 4 weken, ten opzichte van 7 weken bij de huidige standaardbehandeling en is daardoor minder belastend voor de patiënt. Door patiënten met uitzaaiingen te identificeren met de PSMA-PET/CT-scan wordt tevens voorkomen dat deze patiënten onnodig lokale radiotherapie krijgen en kan aan deze patiënten een meer passende en effectievere behandeling worden aangeboden.
 
Wetenschappelijke basis

• De PSMA-PET/CT is nu de beste beschikbare methode om teruggekeerde prostaatkanker al in een zeer vroeg stadium in beeld te brengen. Afwijkingen van slechts 2,4 mm kunnen met deze methode worden opgespoord.
• Recente onderzoeken hebben laten zien dat een hogere bestralingsdosis leidt tot een hogere kans op genezing bij behandeling van prostaatkankerpatiënten met een lokaal recidief. Iedere verhoging van de dosis met 1 Gy kan zorgen voor 2% toename in ziektecontrole.
• Verschillende onderzoeken naar hypofractionering bij primaire bestraling van de prostaat (de patiënt is dan dus niet eerst geopereerd) hebben aangetoond dat dergelijke schema’s zeer effectief en veilig zijn. Hoewel er veel minder gegevens beschikbaar zijn voor radiotherapie bij een lokaal recidief na een operatie, laten kleinere studies zien dat deze behandeling ook in deze situatie veilig gegeven kan worden.

 
Onderzoeksopzet
De huidige studie betreft een gecontroleerd gerandomiseerd onderzoek. Deelnemende patiënten zullen worden geloot tussen enerzijds de standaard radiotherapie van 35 bestralingen in 7 weken tijd en anderzijds 20 bestralingen in 4 weken. Alle deelnemers zullen voorafgaand aan de behandeling een meting ondergaan van het PSA-gehalte, aanwezigheid van eventuele klachten en hun kwaliteit van leven. Deze metingen zullen zowel tijdens als ook in de controleperiode na de behandeling routinematig worden herhaald. Hiermee kunnen de acute en latere bijwerkingen worden bepaald, alsmede het PSA-beloop over de tijd.
 
Samenwerking
Dit onderzoek zal in 11 Nederlandse ziekenhuizen worden uitgevoerd. De analyse van alle resultaten wordt gedaan door het Universitair Medisch Centrum (UMC) Groningen (expertise m.b.t. hypofractionering) in samenwerking met Radboud UMC (expertise m.b.t. PSMA-PET/CT), ondersteund door Julius Centrum voor Gezondheidswetenschappen en Eerstelijns Geneeskunde van UMC Utrecht voor de statische analyse.
 
Disseminatie
De onderzoeksresultaten zullen in wetenschappelijke tijdschriften worden gepubliceerd. Verder zullen presentaties plaatsvinden op nationale en internationale congressen om de resultaten wereldkundig te maken. Directe en persoonlijke terugkoppeling zal plaatsvinden richting deelnemers en patiënten federaties (Prostaatkanker Stichting).
 
Follow-up
Als blijkt dat de voorgestelde behandeling tot een positief resultaat leidt, willen we dit als nieuwe (inter-)nationale richtlijn introduceren. Brede implementatie is relatief eenvoudig doordat gebruik wordt gemaakt van reguliere bestralingsapparatuur en planningstechnieken die verspreid door Nederland (en wereldwijd) aanwezig zijn. Het gehanteerde studieprotocol kan hierbij dienen als behandelprotocol.