Verbetering van respons op hormonale therapie bij baarmoederkanker door ingrijpen op de hormoonspiegels in de tumor

Baarmoederkanker is de meest voorkomende kwaadaardige afwijking van de vrouwelijke geslachtsorganen in de westerse wereld die uitgaat van de binnenbekleding van de baarmoeder. Het aantal vrouwen met baarmoederkanker neemt toe door de toegenomen levensverwachting en stijgend aantal vrouwen met overgewicht. Het risico op baarmoederkanker hangt sterk samen met langdurige blootstelling aan het vrouwelijk hormoon: oestrogeen, en wordt daarmee als een ‘hormoon gevoelige tumor’ beschouwd. De meeste vrouwen worden in vroeg stadium gediagnosticeerd en kunnen goed behandeld worden. Echter, voor de groep vrouwen (30%) met uitgezaaide ziekte bij diagnose of bij terugkerende ziekte, zijn de vooruitzichten met systemische therapie aanzienlijk minder goed. Chemotherapie is op dit moment de meest gebruikte vorm van systemische therapie en leidt tot complete (30%) of gedeeltelijk (50%) remming van tumorgroei bij deze vrouwen. Deze behandeling gaat gepaard met aanzienlijke bijwerkingen zoals blijvend verlies van gevoel in de zenuw uiteinden bij 15-20% van deze vrouwen. Hormonale therapie is een alternatief met nauwelijks bijwerkingen, maar enkel effectief in een subgroep (20-30%). Voor welke vrouwen hormonale therapie een effectieve behandeling zou kunnen zijn is nog maar beperkt onderzocht. Daarnaast weten we dat ondanks goede effect van hormonale therapie op termijn ongevoeligheid (resistentie) op kan treden. 

Onderzoeksrichting

Aangezien baarmoederkanker meestal wordt veroorzaakt door hormonen is de keuze om tumorgroei te remmen met anti-hormonen een logische stap. Hormonale therapie is al jaren bekend als effectieve behandeling, maar wordt helaas nog steeds zeer beperkt ingezet bij de behandeling van baarmoederkanker. De huidige anti-hormonale middelen zijn gebaseerd op: 1. Direct blokkeren van de hormoonreceptoren, 2. Verlagen van de oestrogeen spiegel in het bloed. Hormonen rondom de tumor zelf (intracrinologie), blijken belangrijke rol te spelen bij de groei van baarmoederkanker, zo beïnvloedt het enzym 17β-HSD1, dat aanwezig is in baarmoederkanker, de hoeveelheid oestrogeen in de tumor. Uit verschillende onderzoeken is duidelijk geworden dat hogere 17β-HSD1 waarden zorgen voor hogere spiegels oestrogenen in de tumor, waardoor de tumorgroei wordt gestimuleerd. Er is momenteel geen behandeling die gericht is op deze zogenaamde intracrinologie, zoals remming van dit enzym 17β-HSD1.  

Relevantie

Het onderzoeksproject richt zich op het doelgericht en effectief inzetten van (nieuwe en aanvullende) hormonale therapie bij vrouwen met baarmoederkanker gericht op het remming van het enzym 17β-HSD1. Deze doelgerichte therapie is een aanvulling zijn op de reeds bekende hormonale therapie. Door het bestuderen van deze aangrijpingsmechanismen bij baarmoederkanker, kunnen we het hormonale responsmechanisme bij baarmoederkanker vergroten (basic research). Daarnaast verwachten we door combinatie behandelingen de kans op ongevoeligheid (resistentie) te verminderen (more cure). Gerichter inzetten van hormonale therapie als alternatief van chemotherapie draagt daarnaast bij aan minder chemotherapie-gerelateerde bijwerkingen (better quality of life) voor vrouwen met baarmoederkanker (zoals onderstaand verder uitgelegd). 

Bijwerkingen bij hormonale therapie

Volgens de ‘Endometriumkanker: gids voor patiënten’ (Gebaseerd op de ESMO-richtlijnen – v.2012.1; European Society for Medical Oncology) gaat hormonale therapie voornamelijk gepaard met lichte bijwerkingen, zoals hoofdpijn, misselijkheid en/of borstpijn. Ernstigere bijwerkingen zoals bloedstolsels in een bloedvat van de benen (diepe veneuze trombose) of longen (longembolie), hartproblemen, beroerte en/of abnormale vaginale bloeding zijn zeer zeldzaam. Sommige vrouwen ervaren ook gewichtstoename of stemmingswisselingen. Deze bijwerkingen zijn aanzienlijk minder ernstig/langdurig dan bij chemotherapie, waarbij haarverlies, verstoring in aanmaak van  bloedcellen in het beenmerg, allergische reacties, en zenuw beschadiging  aan de handen en/of voeten vaak voorkomen. Er kunnen ook, minder frequent, ernstigere bijwerkingen zijn zoals beroerte, hartinfarct en schade aan de nieren en de lever. Meer informatie over de bijwerkingen van therapie is te vinden op: www.bijwerkingenbijkanker.nl.  

De specifieke bijwerkingen van het nieuwe hormoon verlagende medicijn dat in dit project wordt bestudeerd (17β-HSD1 remmer), zijn nog niet uitgebreid bekend. Momenteel lopen de fase I studies. Uit voorlopige gegevens blijken de bijwerkingen weinig frequent  en niet ernstig zijn..

Onderzoeksvraag en Onderzoeksopzet

• Kan remming van het enzym (17β-HSD1) tumorgroei bij baarmoederkanker verminderen? 

  Om deze vraag de antwoorden, gaan we twee muis modellen gebruiken. We zullen achtereenvolgens testen of het middel dat 17β-HSD1 remt in staat is om in muizen model met uitgezaaide baarmoederkanker tumor groei te remmen. Vervolgens zullen verschillende behandelingen worden getest in een PDTX model. Hierbij wordt tumor weefsel van vrouwen met baarmoederkanker ingebracht bij muizen zodat vervolgens in deze muizen verschillende behandelopties te vergelijken: 1. 17β-HSD1remmer, 2. 17β-HSD1remmer + Chemotherapie.
   

• Kunnen we specifieke kenmerken en cellulaire signalen identificeren die veroorzaak het resistentie tegen hormonale therapie?

  Om deze vraag de antwoorden, gaan we een observationele studie opzetten waarbij we gebruik maken van tumorweefsel van vrouwen met baarmoederkanker en die zijn behandeld met hormonale therapie. mRNA profiel wordt gestudeerd met hulp van bio-informatica, en biostatistica.  
   

• Kan het combinatie van meerdere geneesmiddelen en hormoontherapie een betere therapeutisch efficiëntie bijdragen?

  Om deze vraag de antwoorden, gaan we ‘in vitro’ model gebaseerd op organoïde-celcultuur gebruiken. Hierbij maken we gebruik van tumorweefsel van vrouwen met baarmoederkanker dat we in 3-dimensionale kweek brengen om zo goed mogelijk de levensechte situatie na te bootsen. Tumorcellen worden gesuspendeerd in een speciale ‘extra-cellulaire-matrix’ component (Matrigel), waar ze kunnen driedimensionale structuren vormen. Deze methode is geschikt voor geneesmiddelen screening te maken. We gaan organoïde afgeleid van patiënt gebruiken om verschillende geneesmiddelen en combinatie testen.

Verwachte uitkomsten en implementatie

We verwachten dat de resultaten van deze studie zullen laten zien dat remming van 17β-HSD1effectief is bij een deel van de vrouwen met baarmoederkanker. Verbetering van de selectie van vrouwen waarbij deze behandeling effectief is, kan belangrijke 1e stap zijn voor een fase 2 studie om vrouwen te behandelingen met 17β-HSD1 remming. 

Patiëntorganisatie

Voor dit onderzoek, is contact opgenomen met de landelijke (gynaecologische oncologie) patiëntenvereniging Stichting Olijf. Het positieve oordeel van de meelezende ervaringsdeskundigen van Stichting Olijf (zie Supporting Documentation) betekent dat Stichting Olijf het onderzoeksvoorstel steunt, en zich committeert aan dit onderzoek. Ze wil dan ook geïnformeerd worden over de ingestuurde -aanvraag en de beoordeling vanuit KWF. Bij een toekenning van de KWF-subsidie, in het vervolgtraject (de uitvoeringsfase) zal Stichting Olijf betrokken blijven met relevante inbreng vanuit patiënten perspectief. Naast de steunbrief is ook feedback, opmerkingen en suggesties vanuit de Olijf-organisatie toegevoegd. Deze zijn alle doorgevoerd in het huidige projectvoorstel