Verbetering van de interpretatie van de DNA-uitslag bij erfelijk borst- en eierstokkanker door het gebruik van functionele gen-testen

Gerichte Gift
afgerond

Onderzoekssamenvatting

In families waarin borst- en/of eierstokkanker voorkomt kan DNA-onderzoek uitsluitsel bieden of hier mogelijk een erfelijke aanleg aan ten grondslag ligt. Mutaties in de genen BRCA1 en BRCA2 leiden tot een sterk verhoogd risico op borst- (60-80%) en/of eierstokkanker (10-45%). Vrouwen die zelf nog niet ziek zijn, maar wel draagster zijn van zo’n mutatie kunnen voor moeilijke keuzes komen te staan. Laten ze zich regelmatig controleren om borstkanker in een vroeg stadium op te sporen of maken ze de keuze om hun borsten te laten verwijderen om borstkanker op latere leeftijd te voorkomen? Om hen optimaal te kunnen adviseren is het noodzakelijk om te weten hoe hoog de risico’s op kanker precies zijn.Regelmatig worden er tijdens erfelijkheidsonderzoek DNA veranderingen gevonden waarvan onduidelijk is of die het risico op het krijgen van kanker verhogen of dat het een onschuldige variant betreft. Zo’n DNA verandering wordt geen mutatie genoemd maar een 'VUS', 'Variant of Uncertain Significance'. Dragers van een VUS hebben geen duidelijkheid over hun risico op kanker en voorspellende DNA-testen kunnen in deze families niet uitgevoerd worden. Dit leidt tot veel onzekerheid over keuzes met betrekking tot screening en preventie omdat "er toch iets gevonden is". Jaarlijks wordt in Nederland bij 7.000 adviesvragers DNA-onderzoek uitgevoerd voor erfelijke aanleg voor borst- en eierstokkanker en in ~5% wordt een VUS gevonden. In Nederland zijn op dit moment meer dan 2.000 families bekend met een VUS in BRCA1, BRCA2 of PALB2 (~ 800 unieke VUSsen).In Nederland doen wij al enige jaren wetenschappelijk onderzoek naar VUS in BRCA1, BRCA2 en recent ook PALB2. In veel gevallen zijn er per VUS onvoldoende familiegegevens beschikbaar om tot een betrouwbare inschatting van het kanker risico te komen. Met financiële ondersteuning van KWF zijn er de afgelopen jaren aanvullende laboratoriumtesten ontwikkeld om te bepalen of een VUS de functie van het gen aantast. Op dit moment zijn functionele gentesten beschikbaar voor de bekende 'hoog-risico'-genen BRCA1, BRCA2, en PALB2. De mate waarin de VUS de functie van het gen aantast blijkt goed te correleren met het kankerrisico. Voor andere genen, zoals CHEK2 en ATM, moeten nog functionele gentesten ontwikkeld worden.

Doel van het onderzoek

Dit project wil voor alle in Nederland gevonden VUS in BRCA1, BRCA2 of PALB2 bepalen of de VUS het risico op kanker wel of niet verhoogt. Hierdoor zal aan iedere drager van een ‘Nederlandse’ VUS een betrouwbaar en op maat gesneden klinisch advies gegeven kunnen worden.

Onderzoeksplan

Het onderzoeksplan beslaat 4 delen:

  1. Een functionele gen-test uitvoeren voor alle in Nederland bekende VUSsen in BRCA1, BRCA2 en PALB2.
  2. Verzamelen van genetische en klinische informatie van families waarin een drager van een VUS is geïdentificeerd (o.a. de prevalentie van de VUS in familieleden met kanker, het type kanker, de leeftijd op het moment van diagnose).
  3. Bepalen van de correlatie tussen gen-functionaliteit en borstkankerrisico (“Als je BRCA-gen helemaal niet meer werkt is je risico 60-80%, maar wat als je BRCA-gen nog voor de helft werkt? Gaat het risico dan ook met de helft omlaag?).
  4. Gebruik van gegevens beschreven bij 1, 2 en 3 om tot een betrouwbare inschatting te komen van het kankerrisico van iedere “Nederlandse” VUS.

Om het project zo efficiënt mogelijk te kunnen uitvoeren zal een nationaal samenwerkingsverband worden opgezet (CRAFT; Cancer Risk Assessment through Functional Testing) waarbij de wetenschappelijk onderzoekers die de functionele gen-testen uitvoeren nauw samenwerken met de professionals die betrokken zijn bij de counseling en klinische diagnostiek van erfelijk borst- en eierstokkanker (klinisch genetici en laboratorium specialisten klinische genetica). Met de recent door alle Raden van Bestuur ondertekende samenwerkingsovereenkomst tussen de klinisch genetische centra en Hebon (‘Hereditair (= Erfelijk) Borst-eierstokkanker Onderzoek Nederland) is vergaande samenwerking op het gebied van het delen van klinische en genetische data ten behoeve van onderzoek formeel vastgelegd. Dit zal een belangrijke basis zijn voor de centrale beschikbaarheid van gegevens van VUS-families die we binnen dit project zullen verzamelen.

Relevantie voor de missies van het KWF

Door toevoeging van de functionele gen-test uitslag zal voor iedere VUS de betrouwbaarheid van de risicoschatting verbeteren. Met grotere zekerheid zal een draagster in de laag-, middelmatige of hoog-risico categorie worden geplaatst. Afhankelijk van het risico kan worden gekozen voor intensieve screening (vroeg-detectie) door middel van mammografie en/of MRI, of voor risico-reducerende chirurgie. Daarnaast kunnen kankerpatiënten met een functie verstorende VUS eventueel in aanmerking komen voor behandeling met platinumtherapie of PARP-remmers. Dit geldt ook voor patiënten waarbij een BRCA1, BRCA2 of PALB2 VUS alleen in de tumor voorkomt. Nauwkeurige inschatting van het functieverlies veroorzaakt door een VUS zal dus leiden tot op maat gesneden behandelmogelijkheden voor deze groep patiënten.

Implementatie van kennis

De hierboven beschreven functionele gen-testen zijn nu voldoende gevalideerd om alle VUSsen die in Nederland gevonden zijn te testen. Bovendien is er behoefte aan landelijke coördinatie om relevante informatie over VUSsen op een centraal punt te verzamelen en te delen. Met financiële ondersteuning van KWF zouden beide te realiseren zijn. De uitkomsten van functionele gen-testen, geanonimiseerde klinische gegevens, gegevens uit de literatuur en het berekende risico op kanker zullen via een beveiligde website beschikbaar worden gemaakt voor onderzoekers, laboratorium specialisten, klinisch genetici en beroepsgroepen die betrokken zijn bij de behandeling van borst- en/of eierstokkanker zoals medisch oncologen en gynaecologen. Via de website kunnen ook nieuwe VUSsen voor analyse worden aangemeld. Deze informatie zal door behandelaars gebruikt worden voor meer op de persoon toegesneden erfelijkheidsvoorlichting, screeningsadviezen, risico reducerende maatregelen en een betere behandeling van borst- en eierstokkanker met minder bijwerkingen. Hierdoor zullen patiënten en hun familieleden direct profiteren van de resultaten van dit project.Internationaal worden onze bevindingen gedeeld met buitenlandse collega’s middels gezamenlijke studiegroepen, presentaties op wetenschappelijke congressen en publicaties in internationale vaktijdschriften. Op deze manier zullen ook adviesvraagsters en patiënten buiten Nederland kunnen profiteren van de door ons vergaarde kennis.

Nieuws en resultaten

Januari 2026De onderzoekers toonden aan dat niet elke erfelijke fout in het PALB2-gen het risico op borstkanker verhoogt. Ze testten bijna alle mogelijke veranderingen in dit gen. In totaal onderzochten ze 6.718 varianten. Van elke variant bepaalden ze het effect op het gen. Zo ontstond een overzicht van wat elke fout betekent.Uit het onderzoek bleek dat de meeste varianten onschuldig zijn: 58% heeft geen effect en 36% een beperkt effect. Slechts 6% van de varianten verstoort de functie van PALB2 sterk. Vervolgens vergeleken de onderzoekers deze resultaten met DNA-gegevens van grote groepen vrouwen met en zonder borstkanker. Daaruit bleek dat alleen de varianten die de functie sterk verstoren, samenhangen met een duidelijk verhoogd risico op borstkanker. Dit helpt om DNA-uitslagen beter te duiden en geeft dragers van erfelijke fouten in het PALB2-gen meer duidelijkheid.