Verbeteren van immunotherapie bij tripel negatief mammacarcinoom

ACHTERGROND – Triple negatieve borstkanker (TNBC) is een agressieve vorm van borstkanker. Door de afwezigheid van drie receptoren kan deze ziekte niet behandeld worden met doelgerichte medicijnen. Als de ziekte is uitgezaaid overlijden patiënten gemiddeld al na negen maanden. Voor patiënten met deze uitgezaaide vorm is er geen standaardbehandeling. Wel wordt er chemotherapie gegeven bijvoorbeeld een taxaan als paclitaxel of een schema met carboplatin maar vaak worden de kankercellen snel resistent. 

Immuuntherapie met zogenaamde immuun checkpoint remmers, bijvoorbeeld anti-PD(L)1, heeft voor een doorbraak gezorgd in de oncologie. De kracht van immuuntherapie is niet dat het bij iedereen werkt, maar dat als het werkt het vaak resulteert in een langdurige tumor controle van soms meer dan tien jaar. Bij patiënten met uitgezaaid TNBC zijn inmiddels ook al successen geboekt, oa in onze TONIC-studie die mede mogelijk is gemaakt door het KWF. De studies tot nu toe laten zien dat anti-PD(L)1 aanslaat bij ongeveer 5-21% van de TNBC-patiënten met uitzaaiingen. Dit is slechts een subgroep, maar bij deze patiënten blijft de ziekte soms jaren onder controle. Studies hebben laten zien dat tumoren die gevoelig zijn voor immuuntherapie vaker het eiwit PD-L1 rondom de tumor hebben zitten. Dit blijkt echter niet uit alle studies, dus er is een hoge noodzaak om vervolgonderzoek te doen om biomerkers te vinden om de juiste TNBC-patiënten voor immuuntherapie te selecteren. 

Vorig jaar is de IMpassion-130 fase-III studie gepubliceerd. Deze studie laat zien dat als anti-PDL1 wordt toegevoegd aan chemotherapie met een taxaan de overleving met gemiddeld zeven maanden toenemend, hetgeen bijna een verdubbeling zou betekenen van de totale overleving. Deze winst werd gezien in patiënten met een PD-L1-positieve tumor. De FDA en EMA hebben anti-PDL1 in combinatie met een taxaan reeds goedgekeurd. In Nederland verwachten we deze goedkeuring in 2020.

PROBLEEM – Het is natuurlijk fantastisch voor TNBC patiënten met uitgezaaide ziekte dat er voor een deel van de patiënten een nieuwe behandeling met immuuntherapie aan komt. Maar deze nieuwe behandeloptie, roept twee belangrijke vragen op 1) hoe selecteren we de juiste patiënten voor deze vorm van immuuntherapie met chemotherapie? We weten immers dat het maar een kleine groep patiënten is die echt wat aan immuuntherapie of de chemotherapie heeft. 2) In de IMpassion 130 studie is er gekozen om anti-PDL1 toe te voegen aan een taxaan, maar is dit wel de juiste chemotherapie om immuuntherapie mee te combineren? Bij een aantal TNBC patiënten werkt carboplatin-bevattende chemotherapie namelijk beter en er zijn aanwijzingen dat carboplatin de immuunrespons tegen de kanker gunstig zou kunnen beïnvloeden.

OPLOSSING – In Nederland loopt de triple B studie waarin sinds 2018 chemotherapie met of zonder anti-PDL1 wordt gegeven aan TNBC patiënten met uitzaaiingen. De studie, die reeds bekostigd is, wordt uitgevoerd onder de vlag van de BOOG (BOrstkanker Onderzoeks Groep) in 33 ziekenhuizen en Dr M Kok is een van de hoofdonderzoekers. Deelnemende patiënten loten tussen 4 soorten behandelingen: 1) paclitaxel+PD1-blockade, 2) paclitaxel, 3) carboplatin/cyclophosphamide+PD1-blockade, 4) carboplatin/cyclophosphamide. Er doen momenteel al 93 patiënten mee en daarmee loopt de inclusie van patiënten op schema om eind 2021 de studie af te ronden met in totaal 254 deelnemers. Er wordt tijdens de triple B studie tumor materiaal  en bloed verzameld van patiënten, zowel voor start als tijdens de behandeling. Tot op heden hebben we tumor materiaal verkregen bij meer dan 92% van de deelnemers en bloedsamples bij alle patienten. Met deze unieke materialen en patiëntengegevens kunnen we niet alleen kijken met welke chemotherapie anti-PD(L)1 het beste gecombineerd kan worden, maar kunnen we ook kijken welke tumor- of immuun-kenmerken kunnen voorspellen bij wie de behandeling zal gaan aanslaan. Daarnaast hebben we de laatste jaren geïnvesteerd in het analyseren van bloed van borstkanker patiënten met als doel om te kijken of en hoe de borstkanker het immuunsysteem onderdrukt. We gaan nu kijken of en welk deel van het immuunsysteem onderdrukt is en of dit door de chemotherapie kan worden opgeheven. In de triple B studie wordt aan patienten reeds toestemming gevraagd betreffende het gebruik van hun lichaamsmateriaal voor side studies.

ONDERZOEKSDOELEN 
1) Het identificeren van die TNBC patiënten die baat hebben bij chemotherapie plus anti-PDL1; 
2) Bestuderen van het effect van de twee soorten chemotherapie (paclitaxel en carboplatin-bevattende chemotherapie) op het immuunsysteem om inzicht te verkrijgen in welke chemotherapie we moeten gebruiken om het succes van immuuntherapie te verbeteren.

ONDERZOEKSOPZET - Voor start en tijdens behandeling zullen er tumorbiopten en bloed worden afgenomen om naar veranderingen in de tumorcellen en de afweercellen te kijken. De volgende technieken worden ingezet: 1) analyse van aanwezigheid en kenmerken van immuun cellen in de tumor, 2) analyse van eigenschappen van het tumor-DNA en RNA, 3) analyse van hoeveelheid en type immuun cellen in het bloed en of deze cellen onderdrukt zijn door de tumor. Vervolgens zullen we onderzoeken of kenmerken voor start de uiteindelijke behandeluitkomst voor een individuele patiënt kunnen voorspellen. Daarnaast gaan we het effect van de twee verschillende chemotherapie soorten op de diverse immuuncellen (aantallen en functie) evalueren. 

VERWACHTE UITKOMSTEN/BIJDRAGE AAN MISSIE KWF - Dit onderzoeksproject zal een bijdrage leveren aan het vinden van biomerkers die de behandeluitkomst van immuuntherapie plus chemotherapie kunnen voorspellen. Dit is cruciaal om immuuntherapie-op-maat voor borstkanker mogelijk te maken. Zo voorkomen we overbehandeling en verbeteren we de kwaliteit van leven. Ook vergroot dit onderzoek de kennis over wat chemotherapie doet met het immuunsysteem. Dit laatste is bij borstkanker zeer relevant maar ook bij andere kankersoorten waar immuuntherapie nu in combinatie met diverse chemosoorten wordt onderzocht. 

OP WEG NAAR IMPLEMENTATIE - We verwachten de eerste resultaten eind 2022. De vervolgstap zal zijn om de door ons gevonden biomerkers te testen in andere studies. In België is net een studie gestart met chemotherapie plus immunotherapie en met de hoofdonderzoekers aldaar werken wij nauw samen. Dit maakt een snelle vervolgstap om biomerkers te valideren mogelijk. We zouden biomerkers kunnen vinden voor een specifieke behandeling (bijvoorbeeld anti-PDL1 toegevoegd aan carboplatin-bevattende chemotherapie) of een biomerker die toevoeging van anti-PDL1 voorspelt ongeacht de gebruikte chemotherapie. Uiteindelijk zal er waarschijnlijk nog een fase-3 studie moeten volgen voordat onze bevindingen tot veranderingen in de praktijk zullen leiden.