Uitschakeling van twee nieuwe eiwitten als nieuwe therapie voor BRCA-mutant tumorcellen te doden

Gerichte Gift
afgerond

Onderzoekssamenvatting

In dit project ligt de focus op twee eiwitten, te weten EXO1 en BLM, die betrokken zijn bij reparatie van DNA. Een therapie gericht op het uitschakelen van deze eiwitten zou een behandeling kunnen zijn voor patiënten met tumoren die een belangrijk DNA-reparatiemechanisme missen.

DNA-schade repareren

Het DNA in onze cellen kan door verschillende oorzaken beschadigd raken. Denk aan blootstelling aan zonlicht of het eten van verbrand vlees. Ook fouten tijdens de celdeling in ons eigen lichaam kunnen zorgen voor DNA-schade. Om te voorkomen dat daardoor kanker ontstaat, beschikken onze cellen over verschillende processen die beschadigd DNA kunnen vinden en repareren.

Homologe recombinatie (HR)

Eén van deze reparatieprocessen is ‘homologe recombinatie’ (HR), dat belangrijk is bij het herstellen van een gevaarlijke beschadiging die kan leiden tot kanker: de dubbelstrengs DNA-breuk. De bekende borstkankereiwitten BRCA1 en BRCA2 spelen hierbij een belangrijke rol. Personen met een mutatie in het BRCA1- of BRCA2-gen kunnen dubbelstrengs DNA-breuken vaak niet goed repareren. Cellen gaan dan ongeremd delen en er kan kanker ontstaan. Met name het risico op borst-, eierstok-, prostaat- en alvleesklierkanker is hierdoor verhoogd.

EXO1 en BLM

De onderzoekers richten zich bij dit project op twee eiwitten, EXO1 en BLM, die net zoals BRCA1 en BRCA2 een rol spelen bij het herstellen van dubbelstrengs DNA-breuken. Hun precieze functie is voor nu nog onduidelijk, maar vermoedelijk remmen ze het HR-reparatieproces en stimuleren ze andere, meer foutgevoelige reparatiemechanismen. Uitschakeling van EXO1 of BLM blijkt weinig gevolgen te hebben voor cellen met een werkend BRCA1, maar leidt tot sterfte leidt van cellen met een BRCA1-mutatie. Dit suggereert dat tumoren zonder HR-reparatie EXO1 of BLM nodig hebben om te overleven.

Hoe wordt dit onderzoek uitgevoerd?

De onderzoekers gaan in cellen met gestoorde HR-reparatie onderzoeken hoe verlies of uitschakeling van EXO1 en BLM leidt tot celdood. Vervolgens kijken ze hoe de verschillende DNA-reparatiemechanismen samenhangen en hoe cellen kiezen welke ze wanneer inzetten. Hiervoor moeten de onderzoekers eerst op zoek naar effectieve remmers van EXO1. De onderzoekers zullen deze vervolgens uittesten op cellen, samen met een eerder ontwikkelde BLM-remmer

Wat levert dit onderzoek op?

Het doel van dit project is om een nieuwe therapeutische aanpak voor 'HR-deficiënte' tumoren (tumoren zonder HR-reparatie) te ontwikkelen gebaseerd op remmers van EXO1 of BLM. Zo'n therapie heeft namelijk de potentie om patiënten met HR-deficiënte tumoren te behandelen. De gevonden middelen kunnen verder ontwikkeld worden tot geneesmiddel en in klinisch onderzoek getest worden.

Meer informatie over erfelijke borst- en eierstokkanker

Voortgang, nieuws en resultaten