Uitschakeling van Fanconi anemie eiwitten als nieuwe therapie om BRCA1-deficiënte tumorcellen te doden

Reparatie van dubbelstrengs DNA-breuken is essentieel om genoomstabiliteit te behouden en het ontstaan van tumoren te voorkomen. De cel is uitgerust met een betrouwbaar mechanisme om dergelijke breuken te herstellen, genaamd homologe recombinatie (HR). Genetische mutaties in HR-factoren zoals BRCA1 en BRCA2 veroorzaken HR-deficiëntie en maken dragers vatbaar voor borst-, eierstok- en pancreaskanker. HR-deficiëntie wordt niet alleen waargenomen bij erfelijke vormen van kanker, maar komt ook veelvuldig voor bij sporadische tumoren. Verlies van HR maakt tumoren kwetsbaar voor DNA-beschadigende stoffen zoals platinamedicijnen of PARP-remmers. Een groot probleem van deze behandelstrategieën is echter de initiële of verworven resistentie, die bij een grote groep patiënten voorkomt. Daarom zijn effectievere mono- of combinatietherapieën nodig om de behandelresultaten en de kwaliteit van leven van de grote groep kankerpatiënten met HR-deficiënte tumoren te verbeteren.

Voorgestelde oplossing / doelstelling

Naast HR zijn cellen uitgerust met andere foutgevoelige routes om dubbelstreng DNA-breuken te repareren, waaronder de slecht begrepen single-strand annealing (SSA) route. Onze voorlopige gegevens laten zien dat Fanconi-anemie (FA)-eiwitten een nieuwe klasse eiwitten zijn die SSA aandrijven, waarvan het verlies dodelijk is voor cellen met HR-deficiëntie veroorzaakt door verstoring van BRCA1. Daarom zullen we in dit project de mogelijkheden onderzoeken om FA-eiwitten te inactiveren als een nieuwe therapeutische strategie voor de behandeling van kankerpatiënten die drager zijn van BRCA1-deficiënte tumoren.

Plan van aanpak / onderzoeksopzet

We willen eerst het belang van FA-eiwitten voor het herstel van dubbelstrengs DNA-breuken door SSA valideren om vervolgens te onderzoeken hoe FA eiwitten SSA mechanistisch reguleren. Ten tweede willen we ontrafelen hoe inactivatie van FA-eiwitten de behandelresultaten voor dragers van (chemo-resistente) BRCA1-deficiënte tumoren zou kunnen verbeteren. Daarbij willen we de mechanistische basis begrijpen van de dodelijke interactie tussen BRCA1-deficiëntie en verlies van SSA door inactivatie van FA-eiwitten.

Verwachte uitkomst / relevantie voor de kankerpatiënt

Door middel van het voorgestelde werk zullen we de dodelijke interactie tussen BRCA1- en FA-eiwitverlies valideren in verschillende BRCA1-deficiënte celmodellen, de mechanistische basis ervan bepalen en ons begrip vergroten van de slecht begrepen SSA-route voor DNA-dubbelstrengs breukherstel. Deze kennis zal uitwijzen of het uitschakelen van FA-eiwitten een aantrekkelijke nieuwe therapeutische strategie is voor de behandeling van kankerpatiënten die drager zijn van BRCA1-deficiënte tumoren.

Vervolgstappen / implementatie

De fundamentele bevindingen van ons voorstel zullen we beschrijven in open-access publicaties en zullen we presenteren op internationale congressen. Daarnaast zullen we actief zijn op sociale mediakanalen zoals LinkedIn. Twitter en Bluesky om onze resultaten aan het grote publiek te tonen. Hiervoor zullen we samenwerken met onze communicatieafdelingen. Momenteel zijn we mogelijkheden aan het onderzoeken om onze bevinding omtrent celdood door verlies van BRCA1 en FA eiwitten te patenteren. Dit doen we in samenwerking met het knowledge exchange office van het LUMC (LURIS). Met hen zullen we ook nauw samenwerken wanneer we in de toekomst de beschikbare FA remmer verder willen ontwikkelen of een nieuwe remmer willen gaan zoeken. In dat kader zullen naar mogelijkheden kijken voor samenwerking met industrie en kliniek voor verdere ontwikkeling naar een eventuele therapeutische toepassing.