TUBA-WISP II: Is eileiderverwijdering met uitgestelde eierstokverwijdering even veilig als gelijktijdige eileider- en eierstokverwijdering bij BRCA-draagsters om eierstokkanker te voorkomen?

Achtergrond en probleemstelling

Vrouwen met een BRCA-mutatie hebben een verhoogde kans op eierstokkanker. De ‘’gemiddelde’’ vrouw heeft 1,3% kans, terwijl BRCA1-draagsters 44% kans hebben en BRCA2-draagsters 17%. Eierstokkanker is een verzamelnaam voor kanker van eileiders, eierstokken en buikvlies. Het is de dodelijkste vorm van kanker aan de vrouwelijke geslachtsorganen. Eierstokkanker wordt vaak ontdekt in een vergevorderd stadium, omdat het laat klachten geeft. Screening is niet mogelijk. Daarom krijgen BRCA-mutatiedraagsters het advies om gelijktijdig eileiders én eierstokken te verwijderen op 35-40 jarige leeftijd (BRCA1) of 40-45 jarige leeftijd (BRCA2). Deze ingreep is zeer effectief; de kans op eierstokkanker daalt met 80-96% (de kleine kans op buikvlieskanker blijft bestaan). Echter, eierstokverwijdering leidt tot een vroegtijdige overgang. Op korte termijn kunnen opvliegers, nachtzweten, seksuele en emotionele problemen ontstaan. Op lange termijn lijkt er een hogere kans op hart- en vaatziekten, geheugen problemen, botontkalking en vroegtijdig overlijden.

De afgelopen jaren is de kennis over het ontstaan van eierstokkanker sterk toegenomen. Het hooggradig sereus type eierstokkanker komt het meest voor. Bij dit type eierstokkanker, dat bij BRCA-draagsters het meest vóórkomt, worden voorlopercellen in de eileider gevonden; dit is de plek waar eierstokkanker waarschijnlijk ontstaat.

De sterke aanwijzingen voor de eileider als oorsprong van eierstokkanker hebben geleid tot de ontwikkeling van een innovatieve methode voor het voorkómen van eierstokkanker: eileiderverwijdering na voltooide kinderwens met uitgestelde eierstokverwijdering tot 5 jaar na de huidige adviesleeftijd voor gelijktijdige verwijdering van eileiders- en eierstokken. Voorlopige resultaten van de TUBA-I studie laten zien dat deze innovatieve methode kwaliteit van leven op korte termijn verbetert, vooral wat betreft overgangsklachten en seksueel functioneren. Het is nog onbekend of de innovatieve methode even veilig is als de standaard methode ten aanzien van de kans op het krijgen van eierstokkanker.

Voorgestelde oplossing

Onze hypothese is, dat eileiderverwijdering met uitgestelde eierstokverwijdering (=innovatieve methode) een veilig alternatief is voor de huidige standaard methode (=gelijktijdige eileider- en eierstokverwijdering). Veilig betekent dat na beide behandelingen de kans op eierstokkanker even klein is. Het doel is om deze veiligheid met dit onderzoek aan te tonen.

Relevantie

Bij de innovatieve methode wordt de overgang met maximaal 5 jaar na de adviesleeftijd uitgesteld. In de TUBA-I studie hebben ruim 500 BRCA1/2-mutatiedraagsters gekozen tussen de standaard methode en de innovatieve methode. De eerste resultaten laten zien dat er nauwelijks operatiecomplicaties optreden; vrouwen hebben duidelijk minder overgangsklachten en minder seksuele problemen bij de innovatieve methode.

Om BRCA-draagsters deze innovatieve behandeling te kunnen aanbieden, is het extreem belangrijk om te weten of deze behandeling veilig is, vandaar deze studie. De voorgestelde studie (TUBA-WISP II) is opgezet in directe samenwerking met MD Anderson, een groot gynaecologisch oncologisch centrum in de USA, waar momenteel de WISP studie loopt. De WISP studie heeft een vergelijkbare opzet als de TUBA-I studie, maar is gericht op seksueel functioneren.

De basis van de TUBA-WISP II studie is dat BRCA-draagsters zelf kiezen tussen beide methoden. Het uiteindelijke doel is om een veilig alternatief te bieden voor BRCA-draagster waarbij de overgang uitgesteld wordt, zonder dat het risico op eierstokkanker toeneemt; in termen van KWF: ‘‘a better quality of life for patients’’ en ‘‘less cancer’’. Omdat de innovatieve methode nog niet bewezen veilig is, blijft het van groot belang deze alleen binnen studieverband aan te bieden!

Onderzoeksvragen

We onderzoeken of een eileiderverwijdering met een uitgestelde eierstokverwijdering een veilig alternatief voor de huidige standaard eileider- en eierstokverwijdering bij BRCA-draagsters?

Vraagstellingen:

Primair

1. Wat is het vóórkomen van eierstokkanker bij BRCA-draagsters die een eileiderverwijdering met uitgestelde eierstokverwijdering (=innovatieve methode) ondergingen ten opzichte van vrouwen die een gelijktijdige eileider- en eierstokverwijdering ondergingen) (=standaard methode)?

Secundair

2. Wat is in beide groepen het vóórkomen van:
a. operatiecomplicaties
b. voorstadia van kanker in de eileiders en eierstokken
c. borstkanker en andere soorten kanker in het kleine bekken
d. preventieve borstoperaties

3. Hoe vaak volgt een eierstokverwijdering daadwerkelijk na eileiderverwijdering en op welke leeftijd vindt deze plaats?

Studie populatie en onderzoeksopzet

Om veiligheid aan te tonen zijn 3000 BRCA-draagsters nodig. Het eerste deel is al deelnemer van de TUBA-I studie (ongeveer 510 vrouwen), het tweede deel van de WISP studie (ongeveer 140 vrouwen) en het derde deel bestaat uit nieuwe deelnemers (ongeveer 2350 vrouwen). Om 2350 nieuwe deelneemster te kunnen includeren is de TUBA-WISP II studie internationaal, in nauwe samenwerking met de WISP-studiegroep. Ziekenhuizen uit Nederland en 9 andere landen nemen deel. Op basis van de inclusie-aantallen van de TUBA-I en WISP-studie, en de (wereldwijde) grote interesse in dit onderzoek, wordt het haalbaar geacht om 3000 vrouwen binnen 5 jaar te includeren, waarvan naar verwachting ruim 1000 vrouwen Nederlands zullen zijn (ruim 500 uit TUBA-I en 500 nieuwe patiënten).

Alle vrouwen in het onderzoek kiezen de behandeling van voorkeur. Weefsel dat verwijderd wordt bij een operatie wordt pathologisch onderzocht om eventuele voorlopercellen of kankercellen op te sporen; alle vrouwen worden vervolgens 10 jaar gevolgd om primaire en secundaire uitkomstmaten te meten.

Aangezien de innovatieve methode (nog) niet bewezen veilig is, zijn er strenge regels om de veiligheid te waarborgen:
- Operatiecomplicaties worden geregistreerd;
- Indien bij de pathologie na eileiderverwijdering voorlopercellen van eierstokkanker worden gevonden, wordt geadviseerd op korte termijn eierstokverwijdering te ondergaan;
- Er is jaarlijkse gegevenscontrole om nieuwe gevallen van eierstokkanker, borstkanker en andere kankersoorten in het kleine bekken te registreren. Voor Nederlandse vrouwen gebeurt dit via een pathologiedatabase (PALGA) en bij andere vrouwen via reguliere controles bij hun arts;
- Indien eierstokkanker vaker wordt gevonden dan verwacht, zal extra analyse plaatsvinden en zal zo nodig het onderzoek vroegtijdig worden gestopt;

Verwachte uitkomsten

De meest vóórkomende vorm van eierstokkanker is hooggradige sereuze eierstokkanker, dat waarschijnlijk in de eileider ontstaat. Wanneer de eileiders worden verwijderd en later de eierstokken, verwachten we dat de kans op eierstokkanker even laag blijft.

Implementatie

De resultaten van dit onderzoek dragen bij aan de inzichten in het ontstaan van eierstokkanker en bieden mogelijk een nieuwe behandelmethode voor BRCA-draagsters om het risico op eierstokkanker te verlagen met behoud van kwaliteit van leven. Indien de resultaten zijn zoals wij verwachten, kan de innovatieve methode worden opgenomen in de richtlijn ‘‘familiair ovariumcarcinoom’’. De hoofdonderzoeker is lid van deze richtlijnwerkgroep.