TSC-mTORC1-mitochondriële regulatie in MYC-gedreven kankerontwikkeling en zijn therapeutische mogelijkheden

Tijdens de ontwikkeling van kanker vinden er altijd veranderingen plaats in zogenaamde proto-oncogenen, dat zijn genen die normaal alleen onder strikte controle een lichaamscel kunnen laten groeien en vermenigvuldigen. In kanker verandert het proto-oncogen in een oncogen (een kankergen) door verkeerde en/of hogere aanmaak of door het super-actief te laten worden. Ten tweede vinden veranderingen plaats in het DNA van tumorsuppressorgenen die de aanmaak of functie verhinderen van eiwitfactoren die kanker helpen voorkomen. Verder ontwikkelen kankercellen altijd een afhankelijkheid van andere factoren of voor bepaalde processen die nodig zijn voor celvermeerdering. Een veel toegepaste strategie in kankerbestrijding is te proberen oncogenen direct te remmen of in te grijpen in een proces die het oncogen nodig heeft om kanker te kunnen opwekken.
De gen-regulator (transcriptie factor) MYC is één van de sterkste oncogenen die we kennen. Een misplaatste en/of hoge expressie van MYC komt in veel tumoren voor en is meestal een voorspellende factor voor een hoge kwaadaardigheid. MYC reguleert en coördineert veel processen in de cel die tot groei en vermenigvuldiging leiden, o.a. stimulatie van de celgroeicyclus, eiwitaanmaak en aanpassing van de celstofwisseling. MYC veranderd de stofwisseling zo dat er meer glucose wordt opgenomen en verwerkt en dat de mitochondriën, de energiecentrales van de cel, harder kunnen werken. Beide processen leveren naast energie ook moleculaire bouwstenen op die nodig zijn voor de celgroei. Helaas is het gebleken dat het erg moeilijk is MYC in kankercellen direct te remmen en dit therapeutisch te gebruiken.
Lichaamscellen bevatten ook het mTORC1-complex, een eiwitcomplex dat altijd in alle cellen aanwezig is en de hoeveelheid voedingsstoffen en energie in de cel meet. Indien genoeg voedingsstoffen en energie aanwezig zijn én mTORC1 een groei instructie krijgt stimuleert het de eiwit aanmaak en de mitochondriële stofwisseling, en remt het de recycling van cel materiaal (zgn. autofagie).
Wij hebben de wisselwerking tussen MYC en mTORC1 onderzocht ervan uitgaande dat MYC en mTORC1 zouden samenwerken tijdens kankerontwikkeling. Het onderzoek maakt gebruik van het feit dat hoge (oncogene) expressie van MYC in witte bloedcellen (B-cellen) een lymfeklierkanker veroorzaakt die Burkitt lymfoom heet. Experimenteel hebben we MYC aan- en uitgeschakeld in Burkitt lymfoom cellen en dan gemeten wat de activiteit van mTORC1 is. Onverwacht vonden we dat als MYC aangeschakeld is, en dan tot kankerontwikkeling aanzet, mTORC1 onderdrukt wordt (we dachten dat MYC en mTORC1 beiden actief zouden zijn). Verder onderzoek leerde ons dat als MYC aan staat en we experimenteel mTORC1 ook aan zetten de kankercellen dood gaan (apoptose) omdat de mitochondriën te actief worden en daarbij te veel giftige reactieve zuurstofmoleculen produceren. Dit is interessant omdat het een mogelijke nieuwe strategie blootlegt voor een anti-kanker therapie. We ontdekten verder dat MYC mTORC1 niet direct controleert, maar via het TSC-eiwitcomplex. Het TSC-complex is de belangrijkste remmer-controller van mTORC1. Door TSC te stimuleren behoudt MYC controle over mTORC1 (dus MYC -> TSC -| mTORC1). In onze experimenten laten we zien dat het verlagen van TSC in een MYC-gedreven kankercel deze cel doodt. Belangrijk is dat er sterke recente aanwijzingen in de literatuur zijn dat dit mechanisme ook een rol speelt in longkanker. Longkanker is de vierde meest voorkomende kankersoort in Nederland en één van de meest dodelijke kankers. De meeste longkankertumoren zijn afhankelijk van MYC en hebben hoge waarden van TSC. Verder zij er nog veel andere kankersoorten die hoge MYC waarden hebben maar waarvan we niet weten of ze hoge TSC waarden en dezelfde gevoeligheid voor mTORC1 en mitochondriële stofwisseling hebben. Het feit dat MYC-gedreven tumoren waaronder longkanker een slechte prognose hebben maakt het extra belangrijk de biologie van deze tumoren goed te begrijpen en elke nieuwe mogelijkheid die zich aandoet te onderzoeken op mogelijke toepasbaarheid voor nieuwe behandelmethoden.
In ons onderzoek willen we met verschillende muis modellen voor lymfomen goed onderzoeken wat de effecten zijn van TSC-verlies en mTORC1-hyperactivatie op de ontwikkeling van kanker. Belangrijke vragen zijn of de lymfomen minder, later en/of anders optreden. We doen dit onderzoek aan samen met een MYC-expert, Dr. Christian Kosan (FSU, Jena). Wij geloven dat de resultaten niet alleen belangrijk zijn voor lymfomen, maar ook voor MYC-gedreven kankersoorten in het algemeen. We zijn erg geïnteresseerd in een mogelijke rol van TSC in longkanker. Dit moet nog compleet worden onderzocht en we doen dat eerst door TSC weg te nemen en te onderzoeken in hoeverre de longkankercellen dit kunnen overleven. Dit doen we eerst in cel cultuur, maar later zullen we samen met Prof. Anton Berns (NKI, Amsterdam) onderzoek met muismodellen voor longkanker doen die in zijn laboratorium zijn ontwikkelt.
Zoals boven beschreven hebben we laten zien dat in MYC-gedreven kanker cellen het verlies van TSC hyperactivatie van mTORC1 veroorzaakt en dat dit leidt tot een fataal hoge mitochondriële stofwisseling. We weten echter weinig van de precieze veranderingen in de cellulaire en mitochondriële stofwisseling. Samen met Dr. Riekelt Houtkooper (AMC, Amsterdam) gaan we deze veranderingen in detail onderzoeken door middel van zogenaamde metabole labelling. Hierbij worden de basisvoedingsstoffen van de cel (b.v. glucose) gelabeld en kan men de stofwisselingsproducten in de cel en mitochondriën volgen. Dit gaat mogelijk inzicht geven in nieuwe gevoeligheden van de kankercel die als basis kan dienen voor nieuwe behandelmethoden. Een aantal werkstoffen/medicijnen zijn al bekent die of de mitochondriële stofwisseling verhogen of reactieve zuurstofmoleculen genereren. Deze gaan we ook testen in samenhang met MYC-gedreven kankercellen.
Recentelijk is een groot gedeelte van de molecuul-3D-structuur van de TSC-componenten opgelost. Onze conclusie uit een eerste analyse is dat het mogelijk zou moeten zijn om het TSC-complex te remmen door of de TSC-eiwitvouwing of de interactie tussen de TSC-componenten te remmen. Als we moleculen kunnen vinden die dit doen dan kunnen deze mogelijk verder ontwikkelt worden tot een medicijn om MYC-gedreven kanker te bestrijden. Samen met Dr. Ole Pless (Fraunhofer IME ScreeningPort, Hamburg), een expert in het ontdekken van nieuwe werkstoffen (drug screening), gaan we een systeem ontwikkelen voor de ontdekking van TSC-remmers.
Wij zullen de resultaten beschikbaar stellen door publicaties en voorstellen op congressen met het doel uiteindelijk tot effectievere behandelingen van MYC-gedreven kanker te komen.