Translationele opregulatie van C/EBPβ-LIP in Triple-Negatieve Borstkanker (TNBC) en haar rol in de ontwijking van tumorafweer.

Borstkanker is de meest voorkomende kankertype bij vrouwen (bron: KWF). Het is een variabele ziekte en de prognose hangt sterk af van het type borstkanker, het ontwikkelingsstadium, of er uitzaaiingen zijn (metastasen), en van de leeftijd. Het type borstkanker wordt bepaald door specifieke veranderingen (mutaties) die in de kankercellen aanwezig zijn. Deze zijn voor een gedeelte bekend, b.v. of de hormoonreceptoren voor oestrogenen en progesteron wel of niet functioneren, of hyperactiviteit van de groeifactor receptor HER2 aanwezig is. Deze bovengenoemde eiwit-factoren worden gebruikt voor therapieën; als men ze remt kan de groei van bepaalde kankertypen vertraagd of gestopt worden. Voor een zeer agressief borstkankertype die al deze drie factoren niet heeft (triple-negatief) is de behandeling en de prognose slechter. Erfelijke borstkanker die veroorzaakt wordt door veranderingen in het BRCA-1 gen is ook vaak triple-negatief. Er is daarom een dringende behoefte om nieuwe factoren te vinden die medeverantwoordelijk zijn voor de agressiviteit van triple-negatieve tumoren. Door deze nieuwe factoren en hun werking te onderzoeken verhogen we de kans nieuwe strategieën te vinden voor anti-kanker therapieën.
Wij doen onderzoek naar de gen-regulator C/EBPβ, een eiwitfactor die voor een normale borstontwikkeling nodig is en die tijdens de zwangerschap en lactatie ervoor zorgt dat borstweefsel kan groeien en melk kan produceren. De C/EBPβ gen-regulator is bijzonder omdat het in twee vormen voorkomt: een lange vorm die de celgroei en celdeling remt en een verkorte vorm die juist de celdeling stimuleert. Deze korte vorm is onder normale omstandigheden nodig om borstweefsel te laten groeien tijdens de zwangerschap. Nu blijkt uit onderzoek aan patiëntmateriaal en ons eigen onderzoek in celculturen dat abnormaal hoge productie van de korte-C/EBPβ (in de wetenschappelijk literatuur C/EBPβ-LIP genoemd) voorkomt in vooral agressieve triple-negatieve borstkankercellen. Ons onderzoek levert sterke aanwijzingen dat de triple-negatieve borstkankercel de functies van het korte-C/EBPβinzet om te kunnen groeien en vermenigvuldigen; het korte-C/EBPβ werkt hier als een oncogen. We hebben ontdekt dat de korte-C/EBPβ vorm de stofwisseling van de cel verhoogd om ervoor te zorgen dat extra celmateriaal en energie aangemaakt kan worden om te groeien. Verder hebben we in celcultuur systemen ontdekt dat het korte-C/EBPβ nodig is voor de tumorcellen om zich te verplaatsen, zodat dat ze zich los kunnen maken van hun omgeving en kunnen uitzaaien naar andere weefsels.
Uit nieuwe onderzoek van ons lab blijkt dat het korte-C/EBPβ de expressie van genen onderdrukt die ervoor zorgen dat kankercellen door het afweersysteem worden ontdekt en opgeruimd, wat een cruciale anti-kanker mechanisme is in ons lichaam. Dit heeft ook tot gevolg dat de relatief nieuwe en veelbelovende therapieën die gebaseerd zijn op het stimuleren van de anti-tumor immuniteit niet goed werken voor triple-negatieve borstkanker. In een deelproject van deze aanvraag willen we de rol van het korte-C/EBPβ in de afweersysteem-ontwijkende eigenschappen van triple-negatieve kankercellen onderzoeken. Inzichten in de mechanismen kunnen tot behandelingsstrategieën leiden die de afweer tegen de kankercellen kunnen herstellen en zo nieuwe immuuntherapieën mogelijk maken.
Tot nu toe gingen we ervan uit dat in alle cellen de expressie van het korte-C/EBPβ onderdrukt kan worden door het zogenaamde mTORC1-complex te remmen. Dit kan met bestaande medicijnen (rapamycin en derivaten hiervan, rapalogs) die ook al worden ingezet bij andere mTORC1-gevoelige tumoren. Ons onderzoek laat echter zien dat voor triple-negatieve tumoren het korte-C/EBPβ volledig ongevoelig is voor mTORC1-remming. Daarom heeft één van de geplande projecten als doel de onderliggende mechanismen te vinden die specifiek zijn voor korte-C/EBPβ regulatie in triple-negatieve borstkanker om de basis te leggen voor het ontwikkelen van nieuwe therapieën. Hiervoor hebben we een systeem ontwikkeld waarmee we in de kankercel kunnen zoeken naar de factoren die hierbij een rol spelen. Het is mogelijk dat ook andere kankertypen gebruik maken van de mTORC1-onafhankelijke regulatie van C/EBPβ en dat er mogelijk ander oncogene factoren op dezelfde manier worden gereguleerd. Als tweede deelproject op dit thema willen we naar moleculaire stoffen zoeken die de productie van het korte-C/EBPβ in triple-negatieve borstkankercellen kunnen remmen. Hiervoor zullen wij gebruik maken van een aangepast reportersysteem dat al succesvol getest is voor andere celtypen. Dergelijke stoffen kunnen de uitgangspunt vormen voor het ontwikkelen van nieuwe therapieën.
Het doel van de studies is de regulatie en de werking van de korte-C/EBPβ in kankercellen beter te begrijpen om uiteindelijk nieuwe manieren te kunnen vinden om de groei van agressieve borstkanker types en misschien ook de zeer gevaarlijke verspreiding van kankercellen in het lichaam te bestrijden.