Toetsen in de klinische praktijk van verbeterde bloedtest voor het meten van minimale restziekte bij patiënten met het multipel myeloom

afgerond

Onderzoekssamenvatting

Het multipel myeloom (MM), ook wel ziekte van Kahler genaamd, is een ernstige vorm van bloedkanker. Het MM is een ongeneeslijke ziekte en wordt jaarlijks bij ongeveer 750 mensen in Nederland vastgesteld. Door verbeterde behandelingsmogelijkheden wordt de ziekte bij steeds meer patiënten een langere periode onder controle gehouden. Het MM wordt veroorzaakt door kwaadaardige woekering van plasmacellen in het beenmerg. MM patiënten kunnen daardoor onder andere botklachten ervaren, vermoeidheid, toegenomen infecties en bloedingen (Figuur 1).

Plasmacellen produceren antistoffen voor de bestrijding van infecties. Bij het MM produceren de kwaadaardige plasmacellen afwijkende antistoffen, zogenaamde M-proteïnes, die in het bloed terecht komen. Deze M-proteïnes kunnen in het laboratorium gemeten worden. De M-proteïne bloedtest helpt om nieuwe patiënten te diagnosticeren en wordt gebruikt als belangrijkste test voor het volgen van ziekteactiviteit, om zodoende te beoordelen hoe een patiënt reageert op therapie.

Probleemstelling

Met de huidige succesvolle ontwikkeling in behandelingsmogelijkheden wordt nog geen genezing bereikt, maar het aantal kankercellen wordt wel zeer fors gereduceerd. Een groot deel van de patiënten reageert zo goed op de therapie dat bij hen op geen enkele wijze meer ziekteactiviteit te meten is. Dat komt omdat de huidige bloedtesten niet gevoelig genoeg zijn om deze minimale restziekte te kunnen meten.

Om de werkzaamheid van de nieuwste generatie geneesmiddelen beter te kunnen volgen en het terugkeren van ziekteactiviteit eerder te detecteren, is het cruciaal dat er gevoeligere testen worden ontwikkeld om minimale restziekte te kunnen aantonen. De huidige inspanningen voor het ontwikkelingen van gevoelige testen richten zich op analyses in beenmerg waarvoor herhaalde belastende beenmergpuncties nodig zijn.

Voorgestelde oplossing

Met financiële ondersteuning van het KWF heeft ons onderzoeksteam (Erasmus MC/Radboudumc) een bloedtest ontwikkeld die het mogelijk maakt om met massaspectrometrie minimale restziekte te meten bij MM patiënten (MS-MRD test). Deze test wordt uitgevoerd op slechts één druppel bloed.  We hebben aangetoond dat onze MS-MRD bloedtest de gevoeligheid van de huidige bloedtesten met een factor 1000 verbetert. Voordat een nieuwe test geïntroduceerd kan worden in de reguliere praktijk moet de klinische meerwaarde getoetst worden. Samen met onze klinische partners van de stichting Hemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland (HOVON) willen we in dit project de meerwaarde van onze bloedtest toetsen in twee grootschalige Europese klinische studies.

Relevantie

MM patiënten kunnen beter geïnformeerd worden over hun ziekteactiviteit indien we in staat zijn om minimale restziekte te meten. Een gevoelige bloedtest maakt vroege detectie van terugkerende ziekte mogelijk. We verwachten dat aan de hand van onze MS-MRD testuitslagen, therapie eerder, gerichter en beter gedoseerd aangeboden kan worden. Deze therapie op maat zal leiden tot een meer doelmatige inzet van dure en potentieel toxische behandelingen. Ten slotte draagt onze MS-MRD bloedtest bij aan de kwaliteit van leven van de individuele patiënt omdat er geen herhaalde beenmergpuncties benodigd zijn voor het volgen van de ziekteactiviteit.

Onderzoeksdoelen

In sera afkomstig van twee HOVON-studies toetsen we de nieuwe MS-MRD bloedtest teneinde:

  • Minimale restziekte te meten in het bloed van MM patiënten.
  • Gevoeliger MM ziekteactiviteit te meten dan de huidige reguliere testen verricht op beenmerg.
  • Het MM ziektebeloop beter te kunnen voorspellen.

Onderzoeksopzet

De klinische waarde van onze MS-MRD bloedtest wordt getest in de Europese HOVON95 en HOVON147 studies. De combinatie van deze studies is om een aantal redenen zeer geschikt om de nieuwe bloedtest te testen. Uit de reeds afgeronde HOVON95 studie, worden bloedmonsters van 120 patiënten geselecteerd die zeer goed gereageerd hebben op therapie en gemiddeld 8 jaar intensief gevolgd zijn. In de HOVON95 studie is de minimale restziekte gemeten in herhaalde beenmergpuncties en daarnaast is de klinische situatie van de patiënt tot aan diens overlijden nauwkeurig gevolgd. In de lopende HOVON147 studie worden patiënten met sluimerend MM intensief behandeld waardoor ziekteactiviteit wordt geconstateerd. We zullen bij 80 patiënten de maximale gevoeligheid van onze MS-MRD bloedtest onderzoeken en vergelijken met de nieuwste generatie beenmerg-testen.

De onderzoeksgegevens en relevante bloedmonsters uit beide klinische studies zijn beschikbaar voor ons team en waardevol om enerzijds de prestatie van onze MS-MRD bloedtest te vergelijken met de testen die verricht worden op beenmerg, en anderzijds om objectief te kunnen vaststellen hoe goed onze bloedtest in staat is om het ziektebeloop in een individuele patiënt te voorspellen (zie bijgevoegde twee figuren met schematische weergave van de samenhang van het project, de processtappen en de doelen van het project).               

Verwachte uitkomsten

Op basis van onze huidige ervaringen, verwachten we dat onze MS-MRD bloedtest toepasbaar is op alle MM patiënten en dat de ziekteactiviteit meer dan 1000x gevoeliger gemeten kan worden dan met de huidige bloedtesten. Dit onderzoeksproject maakt tevens een directe vergelijking mogelijk van de uitkomsten van onze bloedtest ten opzichte van testen die verricht worden op materiaal afkomstig van belastende beenmergpuncties. Tot slot kunnen we met behulp van de klinische uitkomst gegevens van beide HOVON studies exact bepalen hoe nauwkeurig onze nieuwe test het ziektebeloop bij patiënten met MM kan voorspellen.

We verwachten in dit project het klinische bewijs te kunnen leveren dat het mogelijk is om in bloed zeer gevoelig minimale restziekte te volgen in een individuele MM patiënt. Dat maakt het sneller en beter inzichtelijk hoe een patiënt reageert op de behandeling. Onze bloedtest kan daarbij in de toekomst gaan dienen als een patiëntvriendelijk alternatief voor de herhaalde beenmergpuncties die momenteel nodig zijn om minimale restziekte te volgen in MM patiënten.

Implementatie

De technische ontwikkeling van de MS-MRD bloedtest hebben we gerealiseerd in een samenwerkingsverband tussen het Erasmus MC en het Radboudumc. Om uiteindelijk een nieuwe bloedtest te introduceren in de klinische laboratoria moeten nog diverse stappen worden doorlopen. We hebben daarvoor een netwerk opgericht van diverse wetenschappelijke en industriële samenwerkingspartners die kunnen helpen om dat traject succesvol te doorlopen. De HOVON is een cruciale partner voor het realiseren van de in dit project beschreven klinische validatie. Voor snelle toegang van deze test tot de klinische laboratoria zullen we samenwerken met de Stichting Kwaliteit Medische Laboratoria (SKML), ‘Sebia’ (marktleider MM-diagnostiek), en ‘Thermo Fisher Scientific’ (marktleider massaspectrometrie). Elk van de bovenstaande instellingen heeft in een aanbevelingsbrief hun steun uitgesproken voor dit project.

Resultaten

Dit project heeft geleid tot een succesvolle nieuwe bloedtest die multipel myeloom een jaar eerder kan opsporen dan huidige methoden. De test is duizend maal gevoeliger. Voorlopig is de test alleen nog in studieverband beschikbaar, maar de onderzoekers werken aan de vereiste ISO-certificering voor gebruik in de dagelijkse praktijk.