Therapie op maat voor baarmoederkanker patienten

Achtergrond en probleemstelling
Baarmoederkanker is de meest voorkomende kanker van de vrouwelijke geslachtsorganen in de westerse wereld, met in Nederland 2000 nieuwe patiënten per jaar. Gelukkig presenteren deze patiënten zich vaak in een vroeg stadium (gemiddelde leeftijd 67) met een goede kans op overleving na de operatie. Een deel van deze patiënten heeft echter een agressievere variant of een hoger ziektestadium, zodat aanvullende bestraling en soms chemotherapie wordt aanbevolen om de kans op recidief te verkleinen. Deze aanvullende behandeling gaat helaas gepaard met vervelende bijwerkingen, met negatieve gevolgen voor de kwaliteit van leven met kanker. Het probleem is dat wij nu niet goed zijn om terugkeer van ziekte na de operatie te voorspellen, zodat patiënten vaak over behandelt worden.

Dit project richt zich op 1 specifieke tumoreigenschap die recent ontdekt is in baarmoederkanker, maar inmiddels ook in enkele andere kankersoorten. Het gaat om mutaties in het DNA-polymerase epsilon (POLE) gen die in ca. 15% van de baarmoederkankers wordt gevonden. Belangrijk vooronderzoek toont aan dat de ziekte bij patiënten met deze mutatie in de tumor vrijwel nooit terugkeert. Omdat alle geteste patiënten nabehandeling kregen, is nu nog onzeker of dit goede beloop verklaart wordt doordat deze tumoren van “nature” een goed beloop hebben, of dat deze tumoren juist extreem goed reageren op therapie. Voorwerk wijst in de richting van de eerste optie, en daarom is de kans groot dat deze patiënten nu onnodig worden blootgesteld aan de toxische bijwerkingen van bestraling of zelfs chemotherapie.

Voorgestelde oplossing
De stip op de horizon is een simpele tumor DNA test voor mutaties in POLE. De toevoeging van deze eenvoudige en goedkope test op de tumor (<20 Euro/tumor) geeft extra informatie zodat de voorspelling of de ziekte terugkeert nauwkeuriger wordt. Het uitvoeren van deze DNA test gebeurt nu niet, omdat er nog net onvoldoende bewijs is dat de test werkelijk bijdraagt aan de huidige risico inschatting. POLE status lijkt vooral van meerwaarde voor patiënten met hooggradige tumoren die nu een advies krijgen voor intensieve nabehandeling. Na het behalen van de doelstelling van dit project, zal de weg vrij zijn voor de standaard toevoeging van deze test voor alle vrouwen met baarmoederkanker. Deze eenvoudige aanpassing aan de huidige zorg, levert een betere geïnformeerde patiënt en een mogelijkheid tot therapie op maat. Bovendien levert de studie nieuwe kennis op die gebruikt kan worden in de ontwikkeling van nieuwe effectievere en doelgerichte geneesmiddelen bij hogere stadia en informatie die ook toepasbaar is voor andere vormen van kanker.

Onderzoeksopzet
Doormiddel van de DNA test zal ik de status van het POLE gen bepalen op ~1000 tumoren van patiënten uit een door Nederland gecoördineerde, internationale klinische trial (PORTEC-3) en een serie tumoren uit een Deense biobank. Belangrijk voor het onderzoek is, dat deze patiënten verschillende aanvullende behandelingen kregen. Door de uitkomsten van patiënten met POLE-mutanten tumoren te vergelijken in de verschillende behandelgroepen kom ik te weten wat de beste behandeling is voor deze speciale groep. De verwachting is dat patiënten met een positieve test vrijwel geen recidieven krijgen, onafhankelijk van de gegeven therapie. In het project zal ik me niet beperken tot klassieke baarmoederkanker, maar ook POLE testen uitvoeren op een bijzonder agressieve variant van baarmoederkanker (het carcinosarcoom), waar tot nu toe vrijwel niets over bekend is. Dit is belangrijk, omdat het kan beantwoorden of de kennis over POLE ook kan worden toegepast op andere meer zeldzame varianten. Voor hogere stadia, waar niet nabehandelen waarschijnlijk geen optie is, zal gekeken worden naar aangrijpingspunten voor immuuntherapie. Het onderzoeksplan levert geen belasting op voor patiënten en wordt uitgevoerd op weefsel van patiënten die hiervoor in het verleden toestemming hebben gegeven.

Vervolgstappen voor implementatie
Als het voorwerk blijkt te kloppen, dan zal de hier voorgestelde tumor DNA test in de nabije toekomst behandelconsequenties krijgen voor patiënten met baarmoederkanker. Hierbij denk ik in eerste instantie aan het beperken/stoppen van aanvullende behandeling bij patiënten met een positieve test, aan wie nu wel radio en/of chemotherapie wordt gegeven, met als gevolg 1) therapie op maat en beter geïnformeerde patiënten 2) minder toxische behandeling en dus beter kwaliteit van leven, 3) significante afname van zorgkosten. Tijdens de looptijd van dit project zal ook een unieke klinische trial (PORTEC-4) in Nederland lopen, waarbij alle patiënten met een intermediair-risico op recidief een POLE DNA test aangeboden zullen krijgen. Als patholoog ben ik betrokken bij deze trial en de uitkomsten van PORTEC-4 in combinatie met dit project, zal definitieve toepassing op korte termijn mogelijk maken (< 5jaar). Patiënten zullen worden geïnformeerd over de vorderingen van het onderzoek via de lekenpers, het Olijfschrift en hun behandelend arts. Behandelende artsen zullen worden bijgeschoold over deze nieuwe ontwikkelingen via masterclasses en de nationale richtlijnen zullen worden aangepast.