T-cel therapie in CLL

lopend
Beschikbaar voor gerichte giften

Onderzoekssamenvatting

Chronische lymfatische leukemie (CLL) is ongeneeslijk, waardoor er grote behoefte is aan nieuwe therapieën. In agressieve vormen van leukemie hebben op afweercellen (m.n. T-cellen) gebaseerde therapieën veel succes geboekt. De belangrijkste therapieën om eigen T-cellen te activeren en zo kankercellen te doden zijn: bispecifieke antistoffen; die enerzijds aan de T-cel en aan anderzijds aan de tumorcel binden, en CAR T-cel therapie; waarbij T-cellen genetisch gemanipuleerd worden om de kankercel te herkennen. Helaas zijn deze therapieën amper effectief in CLL.Activatie van T-cellen vindt plaats door eiwitbinding aan het T-celreceptor (TCR)-CD3 complex. TCR-CD3-activatie resulteert in een signaalcascade leidend tot celdeling en de potentie van T-cellen om kankercellen te doden. Wij hebben recent aangetoond dat T-cellen in aanwezigheid van CLL-cellen inadequaat geactiveerd worden via dit complex, wat leidt tot dysfunctie. Dit is van groot belang omdat de huidige T-celtherapieën specifiek gebruik maken van TCR-CD3-activatie, met lage responsen bij CLL tot gevolg. 

Onderzoeksrichting/voorgestelde oplossing

Wij hebben ontdekt dat de T-cellen van CLL-patiënten ook op andere wijzen geactiveerd kunnen worden. Deze nieuwe bevinding biedt een unieke kans om T-celtherapie voor deze ziekte mogelijk te maken. 

Relevantie

CLL leent zich uitstekend voor immunologisch onderzoek. Wij beschikken over tumorcellen en T-cellen van patiënten in alle stadia van hun ziekte. Indien succesvol, kunnen resultaten vertaald worden naar andere kankersoorten waarbij T-celtherapie tot op heden weinig succesvol is.

Onderzoeksvraag

Ontwikkelen van alternatieve bi-/trispecifieke antistoffen en CAR-T-cellen voor uiteindelijke klinische toepassing. 

Onderzoeksopzet

  1. Ontwikkelen bi-/trispecifieke antistoffen:We hebben reeds aangetoond dat een bispecifieke antistof, enerzijds gericht tegen CLL en anderzijds op T cel aanwezige receptoren, beter werkt dan de standaard CD3-activerende bispecifieke antistoffen. De volgende stappen zijn om deze zo aan te passen dat ze de best mogelijke activatie geven. Effecten op tumorgroei en toxiciteit zal vervolgens in muismodellen worden onderzocht. 
  2. Ontwikkelen CAR-constructen:Wij hebben aangetoond dat alternatieve vormen van T cel activatie in een CAR T cell is te verwerken.De volgende stap is om te onderzoeken welke onderdelen van het juist activatie bevorderen, en welke remmen om zo tot een aantal succesvolle constructen te komen om verder te testen in muismodellen zoals hierboven beschreven.

Verwachte uitkomsten

Doel is dat we binnen dit project zowel nieuwe bi-/trispecifieke antistoffen als CAR-T-cellen zullen ontwikkelen waarbij een studie in patiënten een volgende logische stap is. Op langere termijn zal onderzocht worden of dit soort alternatieve vormen van T-celtherapie ook een verbetering geeft bij andere maligniteiten. 

Benodigde stappen voor implementatie

Na selectie van constructen in deze aanvraag, zullen vervolgens uitgebreide toxiciteits- en effectiviteitsanalyses moeten plaatsvinden. Patentaanvragen zijn in voorbereiding.

Nieuws en resultaten

Juni 2026

De onderzoekers hebben ontdekt dat T-celtherapie (zowel met CAR-T als met bispecifieke antistoffen) op 2 manieren lymfoomcellen doodt. Allereerst via apoptose (nette, gecontroleerde celdood) zoals reeds bekend, maar ook via necroptose. Bij deze vorm van celdood barst de kankercel open en komen allerlei stoffen vrij die het afweersysteem alarmeren. De onderzoekers denken dat deze alarmsignalen kunnen helpen om de afweer tegen kanker sterker te maken.