Suikers als weerstandsmechanisme bij immuuntherapie van dikkedarmkanker

A.  Achtergrond en probleemstelling
Immuuntherapie is een belangrijke nieuwe behandelmethode voor patiënten met dikkedarmkanker. Echter, deze therapie werkt vooral goed bij zogenaamde microsatelliet instabiele (MSI) tumoren. In gezonde cellen worden fouten in het DNA gerepareerd. In MSI is dit DNA herstelmechanisme defect. Dikkedarmtumoren waarin het DNA herstelmechanisme nog intact is, worden microsatelliet stabiele (MSS) tumoren genoemd. Van de patiënten met MSS tumoren reageert ongeveer 25-30% op immuuntherapie. Het is tot nu toe onduidelijk waarom sommige patiënten met MSS tumoren wel reageren en andere niet.  In dit project willen we bestuderen of abnormale suikers aanwezig op tumoren hierin een rol spelen.

B. Onderzoeksrichting/voorgestelde oplossing
Elke cel in ons lichaam is bekleed met een laagje suikers. In kankercellen is deze suikerlaag verstoord, waardoor er suikercomponenten aanwezig zijn die op gezonde cellen niet of nauwelijks voorkomen. Deze suikercomponenten kunnen binden aan herkenningsmoleculen (receptoren) op immuuncellen. Ons eerder onderzoek heeft aangetoond dat de abnormale tumorsuikers een sterke negatieve invloed  uitoefenen op immuuncellen waardoor immuunreacties tegen tumoren sterk onderdrukt worden en de effectiviteit van immuuntherapie kan afnemen.

C. Relevantie
Dit onderzoek zal nieuwe inzichten verschaffen in hoe in muizenmodellen abnormale tumorsuikers bijdragen aan de resistentie tegen immuuntherapie en welke tumorsuikers specifiek correleren met een response op immuuntherapie in patiënten met dikkedarmkanker.

D. Onderzoeksvragen
Onze onderzoeksvragen zijn:
1)     Welke suikerpatronen op tumoren voorspellen of patiënten met MSS tumoren reageren op immuuntherapie?
2)     Welke suikers beperken de response op immuuntherapie in muizenmodellen?

E. Onderzoeksopzet
In werkpakket 1 zullen we gebruikmaken van patiëntenmateriaal uit twee klinische trials voor immuuntherapie in dikkedarmkanker. Van dit materiaal willen we de suikerpatronen karakteriseren met behulp van massaspectrometrie en dit correleren met de response op immuuntherapie. Daarnaast zullen we in werkpakket 2 in muizenmodellen bekijken of tumoren met abnormale suikers slechter reageren op immuuntherapie en of immuuntherapie-resistente tumoren in muizen een afwijkend suikerpatroon vertonen.

F. Verwachte uitkomsten
Dit onderzoek zal belangrijke inzichten verschaffen over welke tumorsuikers resistentie tegen immuuntherapie in dikkedarmtumoren veroorzaken. Onze muizenstudies zullen daarnaast aantonen hoe deze onderdrukking in zijn werk gaat.  

G. Omschrijving stappen nodig om resultaat te implementeren
Dit project is een eerste stap, maar wij zijn er van overtuigd dat kennis verkregen door dit project zal leiden tot vervolgonderzoek naar de toepasbaarheid suikerpatronen als voorspeller van de response op immuuntherapie in patiënten met dikkedarmkanker.  Tevens verwachten we dat onze resultaten kunnen bijdragen tot de ontwikkeling van nieuwe therapieën die de interactie van de abnormale suikercomponenten met het immuunsysteem blokkeren om zo de genezing en de kwaliteit van leven van dikkedarmkankerpatiënten te verbeteren.