Suikermodificaties en immuunsuppressie: De rol van Siglec-15 in schildklierkanker

Tumoren bevatten naast kankercellen ook verschillende immuuncellen. Een deel van deze immuuncellen genaamd T cellen kunnen kankercellen doden. Een andere deel genaamd tumor-geassocieerde macrofagen (TAMs) kunnen de groei van tumoren juist bevorderen. Deze ‘kwade’ cellen produceren factoren die kankercellen laten delen, de doorbloeding van tumoren bevorderen, en het verspreiden door het lichaam (metastaseren) versnellen. Bovendien kunnen TAMs de anti-tumor activiteit van T cellen onderdrukken. Kankercellen hebben mechanismen ontwikkeld om TAMs vanuit het bloed aan te trekken om zo van hun pro-tumor eigenschappen te profiteren. TAMs zijn dus veelbelovende aangrijpingspunten om immuuntherapie, een therapie waarin het immuunsysteem geactiveerd wordt om kankercellen op te ruimen, voor patiënten met kanker te verbeteren.Een recent ontdekt eiwit, Siglec-15, wordt hoog tot expressie gebracht op het oppervlak van TAMs. Siglec-15 kan aan complexe suikermoleculen, glycanen genoemd, op kankercellen binden waarna de remming van T-cellen in gang wordt gezet. Onderzoek in verschillende solide tumoren heeft aangetoond dat een hoge expressie van Siglec-15 direct samenhangt met een slechte overleving. Ook correleert hoge Siglec-15 expressie met een slechte gevoeligheid voor huidige immuuntherapieën zoals PD-L1-checkpoint remmers. Hoe precies Siglec-15 processen in TAMs beïnvloed en hoe de glycanen op kankercellen die door Siglec-15 gebonden worden eruitzien is echter onbekend.We hebben recent aanwijzingen gevonden dat schildklierkankercellen factoren uitscheiden die de expressie van Siglec-15 in TAMs opwekken. Uit een analyse met immuuncellen die wel of geen Siglec-15 tot expressie brengen, blijkt dat Siglec-15 de productie van immuunmodulerende stoffen genaamd cytokines stimuleert. Verder heeft een eerste analyse van schildklierkankercellen glycanen geïdentificeerd die Siglec-15 binden en mogelijk TAMs activeren. Op basis van deze bevindingen willen we nu bestuderen hoe de interactie tussen Siglec-15 en glycanen de immuun afweer tegen kanker reguleert.Dit project is een interdisciplinaire samenwerking tussen glycobiologie en immunologie en zal met behulp van de nieuwste technieken een belangrijk mechanisme in TAMs ontrafelen. Hiervoor zullen we schildklierkanker als model gebruiken, omdat deze tumoren sterk geïnfiltreerd zijn door TAMs. Binnen het project zijn er verschillende onderzoeksdoelen namelijk:

1. Het bepalen van de immuunmodulerende effecten van Siglec-15 in TAMs door middel van multi-Omics technieken (proteomics, metabolomics, lipidomics).
2. Het karakteriseren van hoe kankercellen suikermoleculen kunnen maken die Siglec-15 binden.
3. Het ontwikkelen van nieuwe strategieën om de interactie tussen Siglec-15 en glycanen te blokkeren om zo T-cellen effectiever te laten werken.

De resultaten van deze studie zullen nieuwe inzichten opleveren die kunnen helpen om te begrijpen hoe tumoren TAMs aantrekken om T-cellen te onderdrukken. Dit project gebruikt schildklierkanker als modelsysteem, maar de bevindingen zullen breder toepasbaar zijn op andere types kanker die ook TAMs bevatten zoals darmkanker, borstkanker, en longkanker. Verder zullen we nieuwe doelwitten identificeren om TAMs te reduceren en het afweersysteem te versterken in de strijd tegen tumoren. Strategieën die Siglec-15 blokkeren en TAMs inactiveren zouden vervolgens in preklinische studies gevalideerd kunnen worden om de resultaten van dit project richting de kliniek te brengen.