Stroma-gerichte kankertherapie voor fibrotische tumoren

Agressieve vormen van kanker zoals pancreaskanker worden gekenmerkt door veel fibrotisch littekenweefsel, ook wel stroma genoemd. Dit fibrotische littekenweefsel ondersteunt de tumorprogressie en belemmert de werking van huidige medicijnen. Er is daarom behoefte aan een innovatieve benadering voor de behandeling van deze agressieve kankers.

Voorgestelde oplossing / doelstelling

Het SCAR-F-project (Stroma-Targeted Cancer Therapy for Fibrotic Tumors) concentreert zich op de veroorzakers van het fibrotische littekenweefsel, de kanker geassocieerde fibroblasten (CAF's) en hun heterogeniteit. Het doel is om CAF-fenotypen, met name tumorbevorderende CAF's, te remmen, terwijl tumorbeperkende CAF's behouden blijven. Het project onderzoekt dit concept verder in de context van de autotaxine (ATX)-lysofosfatidinezuur (LPA) route, met behulp van de de ATX-remmer IOA-289.

Onderzoeksvragen

Het primaire doel is het verbeteren van de werkzaamheid van op stroma gerichte therapieën door selectief CAF-fenotypes te veranderen. De hypothese suggereert dat het manipuleren van specifieke signaalroutes zoals de ATX-LPA route, fibrose kan normaliseren, waardoor een tumor geremd zal worden in zijn ontwikkeling en mogelijk beter aangevallen kan worden door combinatietherapieën.

Plan van aanpak / onderzoeksopzet

Het onderzoek ontvouwt zich in twee werkpakketten (WP1 en WP2).

• WP1 omvat een CRISPR-Cas9-scherm om genen te identificeren die CAF-fenotypes beïnvloeden.
• WP2 richt zich op het optimaliseren van de therapeutische activiteit van de ATX-remmer IOA-289, waarbij de impact ervan op tumorbevorderende en tumorbeperkende CAF's wordt onderzocht.

Verwachte uitkomst / relevantie voor de kankerpatiënt

Verwachte resultaten omvatten de identificatie van nieuwe doelen voor CAF-modulatie, een beter begrip van de werkzaamheid van remmers van de ATX-LPA route en potentiële biomarkers voor patiëntstratificatie. De geïntegreerde resultaten zijn bedoeld om de kennis over de interactie tussen CAF's en kankercellen te bevorderen en een basis te bieden voor effectievere, op stroma gerichte kankertherapieën, vooral voor fibrotische tumoren.

Vervolgstappen / implementatie

De ATX-remmer IOA-289 is op dit moment in klinische fase 1b ontwikkeling in pancreaskanker. De resultaten van het SCAR-F project zullen bijdragen aan het identificeren van veelbelovende combinatietherapieën. Deze bevindingen zullen onderzocht worden tijdens vervolgstudies in het laboratorium en bij patiënten.