Snelle en kortdurende leukocyt depletie om patiënten klaar te maken voor stamcel en immuuncel therapie

A.     Achtergrond en probleemstelling
Om stamcel therapie en immuuncel therapie tegen kanker zo goed mogelijk te laten werken wordt het lichaam van de patiënt klaargemaakt voor de infusie van deze cellen, door het te ontdoen van alle eigen immuun cellen. Hierdoor krijgen de nieuwe immuuncellen de beste kans om hun therapeutische werk goed te doen. De huidige manier om de eigen immuuncellen te doden berust op chemotherapie en/of antilichaam gemedieerde depletie. Beide methodes werken wel, maar ze zijn toxisch en ook langdurend omdat de gebruikte antistoffen helaas een heel lange half-waarde tijd hebben. Dit betekend in de praktijk, dat na de start van deze voorbehandeling het eigenlijk onnodig lang duurt voordat de cellen uit het stamcel transplantaat kunnen uitgroeien en een immuun cel therapie kan worden toegediend. In deze periode is de patiënt bijzonder vatbaar voor levensbedreigende infecties en de voorbehandeling fungeert nu als een rem op de cellulaire therapie met het risico op ernstiger worden van de te behandelen ziekte.

B.     Onderzoeksrichting/voorgestelde oplossing
Ons plan is om de depletie van de eigen immuuncellen te verbeteren door via moleculaire technologie een de nu gebruikte antistof aan te passen zodat deze zowel actiever wordt in het doden van de immuun cellen maar vooral ook veel korter in het lichaam aanwezig blijft.  

C.     Relevantie
Deze nieuwe antistof kan worden ingezet bij kanker patiënten die voorbehandeld worden voorafgaand aan het ontvangen van een stamcel transplantaat of een immuuncel therapie.

D.     Onderzoeksvragen
- kunnen we een antistof molecuul dusdanig aanpassen dat het beter immuun cellen kan doden?
- kunnen we een antistof zo aanpassen dat deze veel sneller uit het lichaam verdwijnt?
- kunnen we beide eigenschappen combineren in 1 molecuul?
- werkt dit dan ook daadwerkelijk zo in een daarvoor geschikt proefdier?

E.      Onderzoeksopzet
Om dit project een zo goed mogelijke kans van slagen te geven werken we samen met 3 partners. Dat zijn ikzelf, Dr. Trouw (LUMC), ik heb veel ervaring met antistoffen en mechanismen om cellen te doden, Prof. Parren (LUMC en industrie) een expert op het gebied van antistof modificaties en klinische toepassing en Prof Lankester (LUMC) is medisch specialist verantwoordelijk voor de stamcel transplantaties in het LUMC. Door onze ervaringen en netwerken te combineren zijn we van mening dat wij met elkaar dit uitdagende project daadwerkelijk kunnen uitvoeren en  dat we de bevinding ook daadwerkelijk kunnen vertalen naar een product wat echt bij de patiënten kan komen. We gebruiken daarvoor deze onderzoeksopzet: we gebruiken de genetische code van een reeds bestaande antistof die immuun cellen kan doden. We introduceren mutaties in die delen van de genetische code waarvan wij reeds weten dat daar de mogelijkheden liggen om het molecuul effectiever te maken en om het sneller te laten verdwijnen uit het lichaam. Daarna zullen we deze antistoffen produceren in ons lab met behulp van recombinante technieken waar wij nu veel ervaring mee hebben. Vervolgens zullen we de antistoffen zuiveren en karakteriseren voor de beoogde eigenschappen en  de drie beste kandidaat antistoffen gebruiken voor studies in proefdieren. Omdat we antistoffen tegen humane cellen gebruiken en humane cellen willen testen in muizen zullen we gebruik moeten maken van een speciaal soort muizen om een ‘afstotingsreactie’ van menselijke cellen in de muis te voorkomen. We hebben gelukkig al ruime ervaring met dit soort muismodellen. We zullen in deze speciale muizen heel goed kunnen vaststellen of de nieuwe antistoffen inderdaad beter werken en ook sneller weer verdwijnen als het werk gedaan is. Om deze proeven goed te doen zullen we gebruik maken van een aantal verschillende modellen, om zo in detail vast te stellen of inderdaad de dellen goed gedood worden, of de antistoffen sneller verdwijnen en of het veilig is om deze methode toe te passen.

F.      Verwachte uitkomsten
Aan het einde van het project zullen we weten welke mutaties nodig zijn om een antistof molecuul deze nieuwe functionele eigenschappen te geven.  Maar wat vooral belangrijk is: aan het einde hebben we één nieuwe antistof met een heel actief vermogen om immuun cellen te doden en een heel korte half-waarde tijd. Deze nieuwe antistoffen zullen dus snel te verdwijnen uit het lichaam zodat er geen onnodige wachttijd meer zal zijn in de patiënten zodat de tumor niet verder kan groeien en ze minder kans hebben op levensbedreigende infecties.

G.     Omschrijving stappen nodig om resultaat te implementeren
Dit werk betreft het verbeteren van een reeds bestaande en klinisch toegepaste antistof. Het patent op de originele antistof is verlopen waardoor het weer mogelijk is hier aanpassingen aan te doen en een nieuw patent te verkrijgen. Dit is een essentiële stap om tot verdere ontwikkeling en daadwerkelijk implementatie in de zorg te komen. Alleen met een nieuw patent zal een farmaceutisch bedrijf deze nieuwe antistof willen overnemen en daadwerkelijk tot aan de patiënt brengen. Zowel Prof Lankester als ikzelf hebben ruime ervaring met patent aanvragen, maar vooral Prof Parren is hier expert in. Hij heeft in zijn carrière al verschillende anti-kanker antistoffen vanuit het laboratorium helemaal tot in de patiënten ontwikkeld. Daarom zijn we van mening dat we gezamenlijk een optimale kans hebben om bestaande therapie niet alleen wetenschappelijk gezien te optimaliseren, maar ook om deze daadwerkelijk te implementeren naar zorg voor de patiënt.